Sono passati vent’anni da quando due studi pubblicati su Nature hanno mostrato che gli inibitori di PARP (un enzima coinvolto nei processi di riparazione del DNA, se bloccato porta alla morte della cellula) potevano colpire e distruggere in modo selettivo le cellule tumorali con alterazioni nei geni BRCA1 o BRCA2, aprendo la strada a una nuova era delle terapie mirate contro il cancro.

Un’innovazione terapeutica che – come evidenzia un articolo recentemente pubblicato su Nature – è stata riconosciuta come una delle principali 20 scoperte sul cancro del XXI secolo: esempio emblematico di come una scoperta in ambito biologico possa tradursi in un beneficio concreto per molti pazienti. Ha trasformato la pratica clinica.

Per le persone con specifiche forme di tumore della mammella, dell’ovaio, della prostata o del pancreas, ha cambiato infatti l’approccio terapeutico, consentendo l’utilizzo di terapie mirate più efficaci e meglio tollerate, capaci di migliorare sia la sopravvivenza sia la qualità di vita. Abbiamo parlato di come i PARP inibitori abbiano rivoluzionato l’oncologia, a partire dal tumore dell’ovaio, con Valentina Tuninetti, oncologa al Dipartimento di Oncologia dell’Università degli Studi di Torino.

Dal tumore dell’ovaio alla nascita della medicina di precisione

Gli inibitori dell’enzima PARP sfruttano un meccanismo chiamato “letalità sintetica”: bloccano la capacità delle cellule tumorali di riparare il DNA, portandole ad accumulare errori fino alla morte cellulare. Questo effetto è particolarmente efficace nei tumori con mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2, che hanno già sistemi di riparazione del DNA compromessi.

Il tumore dell’ovaio è stato il primo per cui sia l’FDA statunitense sia l’EMA hanno approvato l’utilizzo di un PARP inibitore. Nel 2014, infatti, l’Agenzia europea dei medicinali approva olaparib per le donne con carcinoma ovarico avanzato e mutazione del gene BRCA, precedentemente trattate con altre linee di chemioterapia.

«Per circa trent’anni, si è cercato di migliorare la sopravvivenza nel tumore dell’ovaio soprattutto attraverso la chemioterapia. Si è passati dal cisplatino al carboplatino e si sono testate varie strategie, come l’aggiunta di un terzo farmaco al carboplatino-taxolo o la somministrazione intraperitoneale, senza però reali benefici in termini di efficacia, e con maggiore tossicità. La vera svolta è arrivata quando è stato identificato un target molecolare terapeutico: il deficit della ricombinazione omologa (HRD).

Questa scoperta ha aperto la strada all’introduzione dei PARP inibitori: inizialmente olaparib nelle pazienti con mutazione BRCA, poi niraparib, rucaparib e successivamente la combinazione di olaparib e bevacizumab» spiega Tuninetti.

Nel tumore dell’ovaio, la vera svolta è arrivata nella terapia di mantenimento. «I PARP inibitori si usano dopo il platino per consolidare la risposta e hanno migliorato sia il tempo senza malattia sia la sopravvivenza globale, come ha dimostrato lo studio SOLO-1 sull’olaparib nelle pazienti con mutazione BRCA. È stato un cambiamento radicale rispetto al passato, quando molte pazienti recidivavano entro due anni. In più, sono farmaci orali generalmente ben tollerati: la tossicità è soprattutto ematologica e iniziale, poi si stabilizza, senza perdita di capelli e con un impatto complessivamente più leggero rispetto alla chemioterapia».

La genetica che guida terapia e prevenzione

Con l’avvento dei PARP inibitori, il test per le mutazioni BRCA1 e BRCA2 ha cambiato ruolo: da esame usato soprattutto per valutare il rischio nelle persone sane è diventato anche uno strumento clinico che aiuta a scegliere la terapia più adatta. L’identificazione di un vero e proprio bersaglio molecolare, il deficit della ricombinazione omologa (HRD), che include anche le mutazioni BRCA, ha permesso di passare da terapie uguali per tutte le pazienti a una medicina di precisione, guidata dalle caratteristiche del tumore.

«Nel tumore dell’ovaio, tutte le pazienti vengono testate per BRCA perché questo ha un doppio valore: aiuta a scegliere la terapia più efficace e permette di fare prevenzione familiare» spiega Tuninetti. La ricerca della mutazione, infatti, consente il test a cascata nei familiari e l’attivazione di percorsi di sorveglianza per le persone sane portatrici, con controlli periodici e strategie di prevenzione e diagnosi precoce. In questo modo non si cura solo la paziente, ma si interviene anche sul rischio familiare, con un impatto che può arrivare a salvare intere famiglie.

Dalla sede del tumore al bersaglio molecolare

Molte mutazioni, come quelle dei geni BRCA, non si trovano solo nel tumore dell’ovaio ma anche in altri tumori, e questo, oltre a cambiare la storia clinica di molti altri pazienti, sta cambiando anche il modo di pensare l’oncologia. Come spiega Tuninetti, «si sta andando verso una medicina sempre più “agnostica”, in cui non è tanto il tipo di tumore a guidare la terapia, ma la mutazione o il bersaglio molecolare presente.

Se un tumore presenta la mutazione dei geni BRCA, farmaci come i PARP inibitori possono essere utilizzati in diversi contesti (ovaio, mammella, prostata o pancreas) a seconda delle indicazioni. In questo scenario, il focus si sposta da “dove nasce il tumore” a “quale alterazione lo guida”, aprendo la strada a un’oncologia sempre più basata sui target e non sulla sede di malattia».

L’obiettivo è sempre quello di offrire ai pazienti la miglior terapia possibile, puntando non solo all’efficacia e alla sopravvivenza, ma anche alla qualità di vita. «È fondamentale – puntualizza l’oncologa – che possano affrontare il percorso in modo sereno, senza essere limitati dagli effetti collaterali: devono vivere più a lungo, ma soprattutto vivere bene».

Verso nuove frontiere terapeutiche

L’impatto della scoperta dei PARP inibitori è andato oltre i tumori legati ai geni BRCA1 e BRCA2. Via via abbiamo capito, infatti, che le cellule tumorali presentano diversi meccanismi che possono diventare un punto debole, se colpiti nel modo giusto. Questo ha aperto la strada alla ricerca di nuove vulnerabilità specifiche dei tumori, sfruttabili per terapie sempre più mirate.

A partire da questo scenario, quale potrebbe essere la prossima grande innovazione destinata ad avere un impatto paragonabile a quello dei PARP inibitori? «C’è stata prima l’era dell’immunoterapia, iniziata nel melanoma e poi estesa alla mammella e ai tumori ginecologici, come endometrio e cervice. Oggi, però, si sta entrando in una nuova fase, quella degli anticorpi farmaco-coniugati, una classe di farmaci già in uso o in studio in diversi tumori. Un esempio è il mirvetuximab nel carcinoma dell’ovaio» chiarisce Toninetti.

«Si tratta di anticorpi che riconoscono un bersaglio specifico sulla cellula tumorale, entrano al suo interno e rilasciano un farmaco direttamente nella cellula, portandola alla morte in modo selettivo. Anche questi trattamenti sono basati sulla medicina di precisione: per esempio il mirvetuximab agisce sulle cellule che esprimono il recettore dei folati, mentre altri anticorpi farmaco-coniugati come sacituzumab govitecan o trastuzumab deruxtecan colpiscono bersagli come TROP2 e HER2, già utilizzati o in sviluppo nel cancro della mammella e altri tumori solidi. L’impressione è che questa tecnologia rappresenti una delle direzioni più promettenti per il futuro dell’oncologia» conclude.