Per decenni abbiamo guardato l’obesità con gli occhi della meccanica: arterie ostruite, colesterolo alle stelle, placche che si accumulano. Ora sappiamo che la storia è più complessa e subdola.

«Negli ultimi anni si è visto che il tessuto adiposo è in realtà una specie di organo endocrino» spiega Mauro Giacca, direttore della School of Cardiovascular and Metabolic Medicine & Sciences al King’s College di Londra. Un organo che secerne fattori nella circolazione, sostanze che viaggiano nel sangue danneggiando il cuore, direttamente o attraverso il fegato.

È questo il focus di ADIPOhealth, progetto finanziato con 10 milioni di euro dall’ERC Synergy Grant che riunisce quattro istituzioni d’eccellenza: il CNIO di Madrid come capofila, l’UCLA di Los Angeles, l’Università di Copenaghen e il King’s College London, dove il team di Giacca si è aggiudicato 2,3 milioni di euro.

Il paradigma che cambia

Per definire l’obesità la medicina si è affidata per anni all’indice di massa corporea (body mass index, BMI), parametro grossolano basato solo su altezza e peso. «Adesso ci si rende conto che ci può essere un’obesità che non fa male e una magrezza che invece fa male» osserva Giacca. «Una persona, cioè, può essere magra ma avere fattori prodotti dal tessuto adiposo che possono essere dannosi. E viceversa». Qui sta il cambio di prospettiva: il tessuto adiposo è presente in tutti noi, magri o obesi, e può essere tossico indipendentemente dal peso corporeo.

La Commission on Global Obesity, presieduta da Francesco Rubino del King’s College, ha proposto di considerare l’obesità come malattia solo quando compromette la funzionalità degli organi (ne abbiamo parlato qui). Ebbene, ADIPOhealth potrebbe fornire gli strumenti molecolari per misurare quando il tessuto adiposo diventa pericoloso.

Una sinergia intercontinentale

Il progetto ADIPOhealth, della durata di sei anni, si avvale delle competenze complementari di quattro laboratori. I Synergy Grant sono i progetti più prestigiosi del programma Horizon dell’European Research Council. «Finanziano progetti sinergici: ciascuno di noi ha competenze diverse, che insieme consentono di fare qualcosa di molto innovativo» spiega Giacca.

Copenhagen identifica le proteine secrete dalle cellule adipose, Los Angeles gestisce i pazienti con obesità, Madrid coltiva cellule adipose e sviluppa modelli animali geneticamente modificati. Il gruppo londinese si occupa della parte funzionale. «Prendiamo i geni dei fattori sospetti e li somministriamo in modelli animali per verificarne la funzione» precisa Giacca. «Siamo esperti di tecnologie per trasferire geni o RNA». L’altra attività è lo screening ad alta processività. «Abbiamo robot che analizzano migliaia di fattori: inseriamo il DNA o l’RNA di un fattore e verifichiamo l’effetto sulle cellule cardiache o sugli adipociti».

Le molecole del danno

Il tessuto adiposo produce due tipi di sostanze dannose. «Le prime sono le citochine, proteine secrete nel sangue. Le altre sono metaboliti, piccole molecole chimiche che derivano dal metabolismo, intermedi dei processi energetici» aggiunge Giacca.

Quando raggiungono il cuore, scatenano diversi tipi di danno. «C’è un danno diretto che porta alla morte delle cellule cardiache, oppure un danno funzionale: blocco della contrazione o della produzione di energia. Alterando i mitocondri si riduce l’energia disponibile e quindi la funzione cardiaca, con una situazione di scompenso». La natura del danno detta la strategia. «Se è funzionale basta trovare una maniera di bloccarlo. Se provoca morte cellulare, bisogna rigenerare le cellule». E qui si innesta l’altro filone di ricerca del laboratorio: la rigenerazione delle cellule cardiache dopo l’infarto (ne abbiamo parlato qui).

Dalla scoperta alla cura

Il percorso verso i farmaci non è semplice. «Questo progetto identifica i bersagli molecolari, poi servirà trovare il modo di neutralizzarli». I tempi sono lunghi. Giacca cita il PCSK9, fattore coinvolto nella regolazione del colesterolo: «scoperto 15-20 anni fa, oggi disponiamo di anticorpi monoclonali, RNA terapeutici, gene editing. Ci sono voluti almeno tre lustri». Ma c’è ottimismo. «Con le tecnologie a RNA i tempi si accorciano. È la grande eredità dei vaccini Covid».

Verso una medicina di precisione

La prospettiva più affascinante è quella di poter misurare quanto il tessuto adiposo di ciascun paziente sia tossico per il suo cuore. «Si identificheranno fattori che potranno diventare biomarker per definire il rischio e bersagli per sviluppare terapie mirate a inibire gli effetti dannosi».

E così si profila una rivoluzione. Passare dall’indice di massa corporea a una mappa molecolare personalizzata del rischio cardiovascolare. Stabilire, quindi, se il tessuto adiposo sta danneggiando il cuore, andando oltre  i parametri tradizionali. E disporre degli strumenti per intervenire in modo mirato.