Federica Agosta è responsabile dell’Unità di Neuroimaging delle malattie neurodegenerative dell’Ospedale San Raffaele di Milano. Fa parte del team, coordinato dal professor Massimo Filippi, del Center for Alzheimer’s and Related Diseases (CARD) che ha avuto un ruolo pionieristico nell’introdurre le nuove terapie anti-amiloide nella pratica clinica, italiana ed europea.  Il centro, infatti, è stato tra i primi in Europa ad avviare la somministrazione di due anticorpi monoclonali, lecanemab (da settembre 2024) e donanemab (febbraio 2025), in conformità al quadro normativo previsto dalla legge 648/96 e dal decreto ministeriale 11 febbraio 1997, prima cioè dell’autorizzazione formale da parte delle autorità regolatorie.

Si tratta di trattamenti mirati alla rimozione delle placche di beta-amiloide, una delle proteine chiave, insieme alla tau, coinvolte nella patologia. Parliamo di disease-modifying therapies, terapie cioè in grado di intervenire sui meccanismi biologici alla base della patologia e di rallentarne la progressione, se somministrate nelle fasi iniziali.

Nuovi farmaci che inaugurano una nuova era nella neurologia. Ma affinché questa rivoluzione terapeutica possa davvero tradursi in beneficio per i pazienti – come si legge su The Lancet Regional Health Europe – è necessario ripensare i percorsi di diagnosi, monitoraggio e presa in carico.

Dottoressa Agosta, partiamo dalla diagnosi. Oggi in Italia si stimano oltre 1,2 milioni di casi di demenza, di cui il 98% tra gli over 65 anni (dati ISS). Per molto tempo l’Alzheimer è stato considerato soprattutto una diagnosi clinica, basata sulla comparsa dei sintomi. Oggi invece si parla sempre più di una malattia definita anche da indicatori biologici misurabili: in particolare sono considerati biomarcatori della malattia le alterazioni delle due principali proteine coinvolte nella patogenesi, la beta-amiloide e la tau. Possiamo dire che la diagnostica biologica è ormai entrata nella pratica clinica?

«Assolutamente sì. Oggi è chiaro che i sintomi che per anni abbiamo attribuito all’Alzheimer possono essere causati anche da altre malattie, e viceversa. Questo significa che basarsi solo sul quadro clinico porta a un errore nel 10-15% dei casi. Il rischio è duplice: porre diagnosi di Alzheimer in persone che non lo hanno oppure non riconoscerlo in pazienti che presentano sintomi lievi o forme atipiche».

Come si arriva oggi alla diagnosi?

«La diagnosi si fonda sulla presenza di un quadro clinico compatibile con un processo neurodegenerativo. In passato, infatti, nelle fasi iniziali le indagini venivano utilizzate principalmente per escludere altre condizioni, come per esempio neoplasie o ematomi intracranici e, in assenza di tali evidenze, la diagnosi di Alzheimer veniva formulata per esclusione. Oggi, al contrario, la diagnosi richiede la dimostrazione in vivo della patologia caratteristica, documentando la presenza delle due principali proteine coinvolte nel processo patologico: la beta-amiloide e la proteina tau».

Quali sono stati i principali cambiamenti che negli ultimi anni hanno trasformato la medicina delle malattie neurodegenerative?

«Innanzitutto, convincersi che anche per le malattie neurodegenerative vale il principio “time is brain”. La diagnosi precoce è cruciale perché quanto migliori sono le condizioni cliniche al momento dell’avvio della terapia, tanto maggiore sarà il beneficio ottenibile.

Oggi questo sembra un concetto ovvio, ma fino a pochi anni fa non lo era. Si pensava infatti che il processo neurodegenerativo non potesse in alcun modo essere rallentato e che quindi non ci fosse particolare urgenza nel fare diagnosi. Questo cambiamento è stato possibile grazie alla validazione dei biomarcatori, cioè la possibilità di dimostrare la presenza della biologia caratteristica della malattia in vivo, senza dover attendere l’autopsia.

E oggi disponiamo di biomarcatori nel liquido cerebrospinale, ottenuti mediante una tecnica chirurgica chiamata rachicentesi; biomarcatori di imaging, ottenuti tramite PET con traccianti che permettono di visualizzare amiloide e tau; e più recentemente anche biomarcatori plasmatici, misurabili con un semplice esame del sangue.

Il secondo punto di svolta è rappresentato dall’introduzione, da circa un anno, dei farmaci disease-modifying, come gli anticorpi anti-amiloide. In passato, infatti, erano disponibili esclusivamente trattamenti sintomatici privi di effetto sulla progressione della patologia».

Che effetti hanno gli anticorpi anti-amiloide, come lecanemab o donanemab, sulla progressione della malattia?

«Gli studi clinici hanno dimostrato che questi farmaci non arrestano la progressione della malattia, ma ne rallentano il decorso. Nei trial della durata di 18 mesi è stata osservata una riduzione della velocità di progressione nell’ordine del 30%, equivalente a un ritardo di circa sei mesi rispetto ai pazienti non trattati. Questo si traduce, nella pratica, nella possibilità per il paziente di preservare più a lungo la propria autonomia funzionale».

Qual è oggi il percorso minimo per arrivare a una diagnosi affidabile e ridurre il ritardo diagnostico?

«Il punto cruciale è che oggi non possiamo più permetterci ritardi: la malattia progredisce in modo continuo e intervenire precocemente è determinante. È fondamentale quindi aumentare la consapevolezza, sia nei cittadini sia nel personale medico (nei medici di medicina generale), affinché i primi segnali di declino cognitivo conducano tempestivamente a una valutazione specialistica.

Detto questo, il percorso diagnostico prevede una valutazione specialistica neurologica, integrata da un inquadramento neuropsicologico, finalizzata a definire il profilo cognitivo e lo stadio di malattia, anche in funzione dell’eleggibilità a terapie disease-modifying, attualmente indicate nelle fasi iniziali. L’esecuzione poi di esami di primo livello per escludere cause alternative o concomitanti di deterioramento cognitivo: in particolare, la risonanza magnetica cerebrale, utile anche per identificare eventuali condizioni che possono aumentare il rischio di eventi avversi (per esempio microemorragie o altre alterazioni vascolari rilevanti), oltre agli esami ematochimici di routine.

E la valutazione dei biomarcatori per la definizione biologica della malattia: i biomarcatori plasmatici rappresentano oggi uno strumento di primo livello per lo screening e la selezione dei pazienti, mentre la conferma diagnostica si basa su biomarcatori liquorali (tramite rachicentesi) oppure su imaging molecolare con PET per amiloide.

Questo approccio consente un percorso più rapido, strutturato e coerente con le attuali indicazioni per una diagnosi biologica accurata».

Nel 2025 la FDA ha autorizzato negli Stati Uniti il primo test del sangue specifico per Alzheimer. Perché in Europa non è ancora stato approvato?

«L’EMA è generalmente più conservativa e più lenta nei processi regolatori. Basti pensare che i farmaci anti-amiloide sono stati approvati negli Stati Uniti due anni prima rispetto all’Europa e in Italia non sono ancora rimborsati».

Oltre all’innovazione farmacologica, quanto conta il modello organizzativo? In altre parole, la vera innovazione è il farmaco o il sistema costruito intorno alla terapia?

«Entrambi gli aspetti sono fondamentali. Senza la disponibilità di terapie efficaci, difficilmente si sarebbe avviato un processo così rilevante di riorganizzazione; allo stesso tempo, il farmaco da solo non è sufficiente. Il suo valore si realizza pienamente solo se viene somministrato ai pazienti giusti e al momento giusto, cioè nelle fasi iniziali della malattia (leggi qui in merito ai pazienti eleggibili alla terapia). Oggi, tuttavia, una quota significativa di pazienti giunge ancora alla diagnosi in stadi troppo avanzati. In assenza di un sistema sanitario capace di identificare precocemente i soggetti eleggibili e di garantire percorsi diagnostico-terapeutici tempestivi e strutturati, il potenziale delle nuove terapie rischia di non tradursi in un reale vantaggio clinico.

Il vostro centro ha sviluppato un percorso fast-track di circa dieci settimane che integra valutazioni cliniche, test cognitivi e genetici, l’uso dei biomarcatori, la risonanza magnetica e la PET cerebrale. Un modello simile può essere replicato anche in altri contesti?

«Sì, perché non è necessario che tutte le fasi si svolgano nello stesso centro. Il modello è replicabile in una logica di rete, con strutture di diversi livelli che collaborano tra loro, come già accade per l’ictus o i cancer center. Un centro territoriale può eseguire alcune valutazioni e appoggiarsi a un centro hub per esami più complessi, come la PET con tracciante per amiloide».

Il vostro centro è stato tra i primi in Europa a integrare queste terapie nella pratica clinica. Qual è stata la sfida più grande?

«Soprattutto organizzativa, ovvero coordinare professionisti diversi: neurologo, neuroradiologo, medico nucleare, farmacista, medico di laboratorio, neuropsicologo».

Dottoressa, cosa implica l’eventuale non rimborsabilità di lecanemab e donanemab da parte di AIFA?

«La mancata rimborsabilità rischia di avere conseguenze rilevanti sia per le famiglie sia per il Servizio sanitario: i pazienti non avranno accesso a terapie che possono rallentare la progressione della malattia, con una più rapida perdita di autonomia. Questo si traduce in un maggiore bisogno di assistenza, ricorso a caregiver, servizi territoriali e strutture dedicate, con un incremento dei costi sanitari e sociali. Il tema centrale è quindi come garantire un accesso sostenibile: senza un’evoluzione organizzativa e decisioni tempestive, il rischio è quello di limitare l’accesso e accentuare le disuguaglianze».

Cosa servirebbe, invece, per evitare disuguaglianze nell’accesso a queste terapie?

«Una trasformazione del sistema. È necessaria una contrattazione che definisca un prezzo dei farmaci compatibile con il SSN, insieme a un rafforzamento dei percorsi di diagnosi precoce e a un’organizzazione più strutturata dei centri, perché è lì che si gioca la possibilità di intercettare i pazienti eleggibili. Un altro aspetto importante è la creazione di un modello strutturato di centri in rete, capace di garantire accesso omogeneo sul territorio. Le esperienze già in corso mostrano che il sistema è in grado di adattarsi.

Non ci sono più alibi: se non si interviene sull’organizzazione, il rischio è ampliare le disuguaglianze; se invece si investe nel modo giusto, è possibile garantire un accesso equo ed efficace».