Ogni tre secondi una persona nel mondo sviluppa una forma di demenza che, secondo le stime più recenti, colpisce oltre 55 milioni di persone. L’Alzheimer è la demenza più comune, è la principale causa di gravi deficit cognitivi e, con l’invecchiamento della popolazione, è uno dei maggiori problemi sanitari a livello mondiale. Con costi economici enormi: secondo l’Alzheimer’s Disease International, se la “demenza” fosse un paese, sarebbe la diciassettesima economia più grande del mondo con un costo globale di 1,3 trilioni di dollari.

Le forme genetiche sono le più rare

Come indicato dall’Osservatorio demenze dell’Istituto Superiore di Sanità, l’Alzheimer è una malattia prevalentemente sporadica (oltre il 90% dei casi). Ma, seppur rare, esistono forme genetiche di malattia legate a mutazioni del gene presenilina 1 e 2 (PSEN1, PSEN2) e della proteina precursore dell’amiloide (APP).

Ora uno studio pubblicato sulla rivista scientifica Alzheimer’s Research & Therapy, coordinato da Elisa Rubino, ricercatrice del Centro per la Malattia di Alzheimer e le demenze correlate dell’Ospedale Molinette della Città della Salute di Torino e dell’Università di Torino diretto dal professor Innocenzo Rainero, rivela la scoperta di un nuovo gene coinvolto: GRIN2C. 

Le cause dell’Alzheimer

La malattia di Alzheimer è il risultato di una complessa interazione tra fattori genetici e numerosi fattori ambientali, quali ipertensione, obesità, diabete, depressione, isolamento sociale, ecc. Questi fattori favoriscono infatti la deposizione nel cervello di due proteine tossiche, la beta amiloide e la proteina tau, responsabili della neurodegenerazione.

Tanto che secondo uno studio pubblicato su The Lancet, intervenendo su 14 fattori di rischio modificabili, si potrebbe prevenire o ritardare circa la metà dei casi di demenza. Tra questi fattori rientrano diabete, colesterolo, ipertensione, fumo, obesità, inquinamento atmosferico, traumi cranici, depressione, attività fisica, assunzione di alcol ma anche  la scolarità e l’attività cognitiva continua, la prevenzione e il trattamento della perdita di udito, il trattamento della perdita della vista e l’interazione sociale.

Alla scoperta delle cause genetiche della malattia

Il team di Città della Salute di Torino da anni è impegnato nello studio delle cause genetiche della malattia.

«Finora erano note rare mutazioni nei geni PSEN1, PSEN2 e APP, quali causa di malattia di Alzheimer principalmente in età presenile» racconta Rainero, ordinario di neurologia all’Università di Torino che nel 1995 ha contribuito all’identificazione di PSEN1 (qui la pubblicazione su Nature). «Questa nuova scoperta suggerisce il ruolo di rare mutazioni genetiche anche come causa della malattia in età senile».

La scoperta è frutto del lavoro di anni durante i quali il team ha studiato una famiglia italiana con Alzheimer a esordio senile, scoprendo il ruolo di una mutazione nel gene GRIN2C, gene che codifica per una subunità del recettore NMDA del glutammato. Il gioco di squadra – con la professoresa Elisa Giorgio del Dipartimento di Medicina Molecolare dell’Università di Pavia, con il professor Alfredo Brusco del Dipartimento di Neuroscienze dell’Università di Torino, e con il professor Fabrizio Gardoni del Dipartimento di Farmacologia e Scienze Biomolecolari dell’Università di Milano – ha permesso di dimostrare gli effetti che questa mutazione provoca in modelli cellulari incrementando l’eccitabilità neuronale e alterando il legame di questa proteina con altre proteine neuronali.

«Ci aspettiamo che GRIN2C sia una causa molto rara di malattia di Alzheimer» commenta Rubino. «Tuttavia, l’aspetto più significativo della ricerca è la conferma del ruolo che i meccanismi di eccitotossicità correlata al glutammato possono avere nello sviluppo della malattia. Quando il glutammato interagisce con il recettore NMDA sui neuroni, si apre un canale che promuove l’ingresso di ioni calcio. Se questa stimolazione è eccessiva, si provoca un’intensa eccitazione del neurone che porta alla morte cellulare». Mentre dal punto di vista clinico, il team puntualizza che, prima dello sviluppo del deficit cognitivo, i pazienti portatori di questa mutazione hanno sviluppato per anni un disturbo dell’umore di tipo depressivo.

Alzheimer: a caccia di terapie

La gestione della malattia  richiede, oggi, un approccio multidisciplinare basato sulla prevenzione, sulla diagnosi precoce e su trattamenti farmacologici mirati a modulare diversi target terapeutici.

Questa nuova scoperta auspicabilmente potrebbe dare nuovi input alla ricerca di terapie, innescando la ricerca di nuovi farmaci capaci di ridurre l’eccitazione tossica da glutammato delle cellule del sistema nervoso centrale per rallentare la progressione della malattia.

«Di fatto, la scoperta conferma l’ipotesi che l’eccessiva attivazione glutammatergica giochi un ruolo chiave nella progressione della malattia e identifica il sottotipo di recettore neuronale, il recettore NMDA appunto, che potrebbe essere importante intercettare farmacologicamente» puntualizza Fabrizio Gardoni, ordinario al Dipartimento di Scienze farmacologiche e biomolecolari Rodolfo Paoletti dell’Università di Milano. Non a caso «proprio gli antagonisti del recettore NMDA costituiscono una delle due classe di farmaci approvati e già in commercio per l’Alzheimer, come per esempio la memantina autorizzato per pazienti con malattia moderata e severa». 

Alzheimer: oltre un secolo di ricerca

L’Alzheimer è una malattia che conosciamo da oltre un secolo (qui Nature Reviews Neurology ripercorre la storia).

È stato lo studio del medico tedesco Alois Alzheimer, su una donna con perdita di memoria e altri sintomi cognitivi, a segnare l’inizio della ricerca sulla malattia che porta il suo nome. Era il 1906. Nel 1984 si è iniziato a fare chiarezza sulle basi molecolari dell’Alzheimer e sul ruolo dell’accumulo della beta amiloide nel cervello: esercita un effetto tossico sui neuroni. Subito dopo è stata smascherata la proteina tau che, quando forma dei grovigli anomali, porta alla morte dei neuroni. Entrambe queste proteine iniziano ad accumularsi nel cervello diversi anni prima della comparsa dei sintomi clinici.

Nel 1987 è stato scoperto il primo gene dell’Alzheimer: mutazioni nel gene APP, il precursore della beta amiloide, sono alla base di alcuni casi di malattia di Alzheimer familiare, una piccola percentuale di casi a esordio precoce. Nel 1995 vengono identificatiI i geni della presenilina PSEN1 e PSEN2 quali principali cause della forma familiare in età presenile.

Questi 119 anni di storia della malattia sono stati segnati anche dalla ricerca di un trattamento. Ricerca che in particolare negli ultimi decenni si sta concentrando sullo sviluppo delle cosiddette terapie ‘disease-modifying’ per contrastare l’aggregazione patologica delle proteine “impazzite”.

Ma, allo stato attuale, come indica l’Iss, nessun farmaco in grado di interferire con la progressione della demenza è disponibile in Italia.

La Food and Drug Administration (Fda) negli ultimi anni ha autorizzato tre anticorpi monoclonali che mirano a ridurre l’accumulo di beta-amiloide nel cervello, sviluppati da Eli Lilly, Eisai e Biogen, e Biogen. Solo recentemente, invece, a seguito di una rivalutazione dell’iniziale opinione negativa, il Comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) dell’Ema ha espresso parere positivo sull’immissione in commercio di lecanemab, l’anticorpo monoclonale sviluppato dalla società farmaceutica giapponese Eisai insieme al partner statunitense Biogen.

«Se gli anticorpi monoclonali prevengono l’aggregazione o rimuovono la beta amiloide, la memantina, che è il primo della classe di farmaci antagonisti del recettore NMDA del glutammato, di cui con questa nuova ricerca abbiamo identificato uno dei geni, è un farmaco sintomatico che non blocca la progressione della malattia ma agisce sulla modulazione della funzionalità delle sinapsi» conclude Gardoni.

Ma la ricerca continua. Su più fronti. Alcuni team stanno per esempio esplorando l’utilità di farmaci che mirano a modulare l’attività dell’enzima γ-secretasi, nella speranza di ridurre la produzione della beta amiloide. Alcuni sono in fase di sperimentazione clinica.