Rovereto, piazza della Manifattura. L’ex fabbrica di tabacchi che ha ridisegnato il profilo postindustriale della città trentina custodisce, al piano terra dell’edificio 14, uno dei poli per la ricerca neuroscientifica più giovani e internazionali d’Italia. Una cinquantina di persone – ricercatrici, tecnici, dottorandi arrivati da tutto il mondo, età media 32 anni – che lavorano per capire come funziona il cervello. E soprattutto, cosa va storto quando smette di farlo nel modo atteso.

Il Center for Neuroscience and Cognitive Systems (CNCS) dell’Istituto Italiano di Tecnologia è coordinato da Alessandro Gozzi, esperto di imaging cerebrale, all’IIT dal 2010, dopo un periodo di ricerca nell’industria farmaceutica. Attorno a lui lavorano altri tre principal investigator: Michael Lombardo, Federico Rossi e Giuliano Iurilli, ciascuno con un laboratorio e una specializzazione distinta.

Ma «il concetto cruciale per noi è l’integrazione», spiega Gozzi. «Siamo in grado di integrare i livelli di analisi, dai dendriti alle sinapsi, dal neurone ai circuiti, fino al cervello nella sua interezza, e di far dialogare la ricerca su modelli animali con quella sulle persone». Perché per capire il cervello non ci si può basare su una tecnica sola.

Il disturbo attorno a cui questa integrazione si misura con più urgenza è l’autismo. In Italia circa un bambino su 77 tra i 7 e i 9 anni presenta un disturbo dello spettro autistico, con una prevalenza nei maschi di 4,4 volte superiore rispetto alle femmine. Numeri che nascondono una complessità biologica che la ricerca ha faticato a lungo a decifrare, e che a Rovereto si sta cominciando a mettere a fuoco.

Il gene e il sesso

Per esempio, in uno studio pubblicato su Science Advances nel 2024 il gruppo di ricerca coordinato da Gozzi ha illustrato il meccanismo biologico che spiegherebbe perché l’autismo colpisce i maschi molto più delle femmine. Il meccanismo descritto riguarda il gene Ube3a, la cui sovraespressione è associata all’1-2% dei casi totali di autismo. Una percentuale piccola, si potrebbe obiettare.

«Prima di questo tipo di studi c’erano solo teorie», risponde Gozzi. «Questi esempi costruiscono una base sulla quale è possibile generalizzare: siccome c’è Ube3a, probabilmente ci saranno altri geni con meccanismi analoghi. Sappiamo che esistono, e sappiamo anche come studiarli». In presenza di ormoni sessuali maschili, la sovraespressione di questo gene innesca una cascata di disregolazione di centinaia di geni coinvolti nell’autismo: solo i maschi, nei modelli studiati, sviluppavano stereotipie comportamentali e alterazioni della connettività tipiche dello spettro dell’autismo.

Immagini da decifrare, autismo da comprendere

Il laboratorio di Gozzi lavora con la risonanza magnetica funzionale, la fMRI, applicata a modelli murini con mutazioni genetiche specifiche. Chi immagina schermi pieni di immagini nitide e colorate rimarrebbe sorpreso. «Sono segnali di basso livello, scale di grigi, immagini che sembrano sfocate», racconta Gozzi. «Gran parte dell’arte sta nel trasformare questi segnali in indicatori di quanto i neuroni funzionano». Un lavoro che si fa offline e richiede settimane di elaborazione. «Acquisiamo e poi maciniamo per settimane, finché emerge qualcosa che ha senso biologicamente».

Da questo lavoro paziente sono emersi risultati che stanno cambiando il modo di guardare all’autismo. Un preprint del marzo 2025, frutto di una collaborazione internazionale con il Child Mind Institute di New York e in corso di pubblicazione, ha identificato, su 20 modelli animali e oltre 1.900 soggetti umani, due sottotipi biologicamente distinti: un cervello iperconnesso, associato ad alterazioni immunitarie, e un cervello ipoconnesso, legato a disfunzioni sinaptiche.

Persone con la stessa diagnosi, cervelli che funzionano in direzioni opposte.

«Questa variabilità non è un sottoprodotto di una tecnica sbagliata», dice Gozzi. «Ci sono persone che hanno un tipo di mappatura e persone che ne hanno una totalmente diversa». Tradurlo in applicazione clinica richiederà tempo, ma la direzione è tracciata. «Non sarà una sola scansione a definire il tipo di autismo, ma una griglia di misure incrociate – imaging, elettroencefalografia, analisi genetica -, come le analisi del sangue, che non leggono un parametro solo ma cinquanta. È la strada della medicina di precisione, la stessa che ha trasformato il cancro da diagnosi unica a costellazione di sottotipi».

L’obiettivo, insomma, è identificare sottotipi biologicamente distinti dell’autismo, riuscire a “tipizzarlo” in maniera biologica o molecolare, così come si fa per esempio con il diabete, in modo da rendere possibile, in futuro, approcci di medicina di precisione per ciascun tipo di alterazione biologica. E per farlo è necessario trovare delle sottocategorie di persone che siano omogenee dal punto di vista dei meccanismi biologici alla base della loro diagnosi di autismo.

Perché anche l’autismo può essere suddiviso in sottotipi associati a una biologia diversa, e identificarle, spiega Gozzi, avrà ricadute su diagnosi e terapie.

Il progetto ERC

Nell’ambito del progetto Brainamics, avviato nel 2023 e secondo ERC vinto da Gozzi, il neuroscienziato studia l’attività cerebrale spontanea, quella che il cervello produce anche a riposo. Per anni la comunità scientifica l’aveva ignorata, considerandola rumore di fondo. Un errore, spiega Gozzi. «Si stima che due terzi del consumo di glucosio del cervello sia dovuto proprio a questa attività. I neuroni lavorano in maniera molto coordinata, come un’orchestra che suona melodie lentissime». Questa attività spontanea è un marcatore molto sensibile: nei disturbi del neurosviluppo risulta alterata quasi invariabilmente.

«Capire cosa significa quando stona ci dice qualcosa di cruciale sulla loro biologia». Una conoscenza che potrà permettere di capire come modulare in maniera non invasiva l’organizzazione e i ritmi dell’attività cerebrale spontanea anche a scopi terapeutici, intervenendo così per il trattamento dei disturbi neurologici o per il miglioramento delle funzioni cognitive.

Due tipi di autismo, due tipi di cervello

Dal 2019, anche Michael Lombardo varca ogni giorno l’ingresso dell’Istituto in piazza della Manifattura, dove dirige il Laboratory for Autism and Neurodevelopmental Disorders: è arrivato a Rovereto dagli Stati Uniti, dopo tappe a Cambridge e Cipro. Una scelta meditata. «La tecnica principale per scansionare il cervello umano non esisteva in altri luoghi in Italia, solo a Rovereto. E Alessandro era lì, con la sua ricerca sull’autismo e sull’imaging funzionale», racconta il ricercatore. I due laboratori usano le stesse tecniche, uno opera su modelli murini e l’altro sulle persone.

Nel 2013 i criteri diagnostici internazionali hanno unificato sotto un’unica etichetta realtà molto diverse, eliminando distinzioni precedenti che comunque non funzionavano in modo affidabile. Il bambino che non parla e ha una disabilità intellettuale, e il bambino con linguaggio intatto e QI elevato oggi rientrano nella medesima definizione di “autismo”. «Abbiamo subito capito che questo sarebbe stato un grande problema», dice Lombardo, «perché la scienza non aveva ancora dimostrato se questi due tipi di bambino avevano una biologia diversa».

Con il progetto Autism-3D, finanziato da due ERC consecutivi, Lombardo ha applicato algoritmi di machine learning a grandi dataset identificando almeno due sottotipi: il tipo 1, con deficit di linguaggio, funzionamento intellettuale ridotto e scarso sviluppo motorio; il tipo 2, con fenotipo autistico ma senza quei deficit. La distinzione emerge già a due anni, prima della diagnosi: i cervelli dei bambini che svilupperanno il tipo 1 mostrano già allora una risposta anomala agli stimoli linguistici, molto diversa da quella degli altri bambini.

«Il modo in cui il loro cervello risponde predice la diagnosi», spiega Lombardo. Le ricadute sono concrete: i due sottotipi rispondono in modo diverso ai trattamenti precoci. «Se continuiamo su questa strada», dice Lombardo, «al momento della diagnosi una famiglia potrà sapere subito se il bambino è tipo 1 o tipo 2, e il personale medico potrà indirizzarlo verso il trattamento migliore».

Un centro, quattro laboratori

Il quadro dell’attività di ricerca del CNCS si completa con Federico Rossi e Giuliano Iurilli.

Rossi studia l’architettura dei circuiti neurali con tecniche di imaging ottico avanzatissime: proteine fluorescenti e virus sintetici che tracciano le connessioni tra neuroni in vivo, mentre il cervello è attivo. E comprendere meglio il funzionamento delle reti neurali ha ricadute fondamentali, perché «è difficile riparare un sistema senza conoscerne la struttura e il funzionamento di tutte le parti. Spero quindi che le nostre scoperte contribuiscano e aprano la strada alla comprensione dei meccanismi delle malattie nervose, come per esempio l’autismo, ma anche la schizofrenia o l’Alzheimer, che si pensa siano legate proprio ad alterazioni del modo in cui le reti sono connesse».

E Iurilli, invece, indaga come il cervello interpreta ciò che percepiamo – odori, tatto, immagini – e lo traduce in scelte e comportamenti, integrando esperimenti in modelli preclinici e approcci computazionali basati anche sull’intelligenza artificiale.

Tornando a piazza della Manifattura, dove il nostro viaggio è cominciato, Gozzi sottolinea l’eccellenza che nasce in una città di provincia dove scienza, territorio e qualità della vita convivono: l’Ospedale Santa Chiara indirizza le persone con autismo al Centro, e il Centro macina dati settimana dopo settimana, finché emerge qualcosa che ha senso. Per chi fa ricerca di base e per chi spera di trovare un trattamento a questo disturbo del neurosviluppo per cui non esistono trattamenti mirati, proprio per la sua eterogeneità, sia a livello genetico che neurologico.