Il San Raffaele di Milano e l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma uniscono le forze per mettere a punto una nuova terapia per la beta-talassemia e hanno dato il via a uno studio clinico di fase IIb.

L’obiettivo della sperimentazione: valutare profilo di sicurezza e di efficacia di una versione ottimizzata dell’approccio terapeutico sviluppato all’Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) di Milano.

Che cos’è la beta-talassemia e quali approcci terapeutici

La beta-talassemia è una malattia genetica ereditaria del sangue causata dalla ridotta o dalla mancata produzione delle catene beta dell’emoglobina, la proteina fondamentale per il trasporto dell’ossigeno ai tessuti. Le persone con forme trasfusione-dipendenti (su cui si focalizza questa terapia) devono sottoporsi a trasfusioni regolari per tutta la vita e a terapie continuative per contrastare l’accumulo di ferro. Ma alla lunga, questo trattamento salvavita può provocare danni a diversi organi, in particolare per il sovraccarico di ferro. Con un effetto boomerang: compromettendo alla lunga la qualità di vita dei pazienti.

Nuovi approcci terapeutici arrivano dalle cellule staminali. Attualmente, il trapianto di cellule staminali emopoietiche da donatore compatibile è un’opzione terapeutica curativa, ma è praticabile solo in una minoranza dei pazienti ed è associato ad alcuni rischi. Così come solo per specifiche categorie di pazienti, è da poco disponibile anche in Italia una terapia basata su cellule staminali ematopoietiche corrette con l’editing genetico.

Lo studio punta quindi ad ampliare le opzioni terapeutiche per i pazienti che oggi non possono accedere ad altre terapie avanzate, favorendo al tempo stesso un modello di sviluppo più sostenibile e accessibile delle terapie geniche.

Lo studio clinico sponsorizzato da Fondazione Telethon e San Raffaele

Il nuovo protocollo terapeutico rappresenta l’evoluzione di quello al centro dello studio clinico pilota avviato nel 2015 da Fondazione Telethon e San Raffaele, che prevedeva la correzione – con un vettore lentivirale – delle cellule staminali ematopoietiche prelevate dai pazienti. Come illustrato sulla rivista Nature Medicine, alcuni pazienti avevano ottenuto una riduzione del fabbisogno trasfusionale e, in alcuni casi, addirittura una duratura indipendenza dalle trasfusioni.

«Lo studio pilota – chiarisce Alessandro Aiuti, vice-direttore dell’SR-Tiget, responsabile dell’Unità Clinica di Immunoematologia pediatrica dell’IRCCS milanese e ordinario all’Università Vita-Salute San Raffaele – ha dimostrato che la terapia genica può offrire un beneficio duraturo ai pazienti con beta-talassemia trasfusione-dipendente, ma ha anche evidenziato come l’entità di questo beneficio dipenda dalla capacità delle cellule geneticamente corrette di attecchire stabilmente nel midollo osseo».

Proprio alla luce di questi dati, il team dell’Istituto SR-Tiget ha ottimizzato il processo di preparazione, ottenendo un maggior numero di cellule corrette capaci di attecchire stabilmente e produrre livelli adeguati e duraturi di emoglobina funzionale.

«Il nuovo protocollo – aggiunge Aiuti che coordina il trail clinico al San Raffaele – nasce proprio per affrontare questa sfida: l’obiettivo è aumentare il numero di cellule corrette che contribuiscono alla produzione di emoglobina e migliorare così le probabilità di raggiungere l’indipendenza dalle trasfusioni, mantenendo il favorevole profilo di sicurezza osservato finora».

E proprio questo nuovo protocollo è al centro della sperimentazione che sarà condotta nelle due realtà di eccellenza italiane, a Milano e Roma, coinvolgendo complessivamente nove pazienti di età compresa tra 3 e 35 anni.

«Dietro ogni studio clinico c’è sempre un lungo lavoro di ricerca. In questo caso abbiamo lavorato per superare uno dei limiti osservati negli studi precedenti, cioè la percentuale e la qualità delle cellule corrette geneticamente in grado di attecchire stabilmente» spiega Giuliana Ferrari, responsabile dell’Unità di Trasferimento Genico in Cellule Staminali di SR-Tiget e ordinaria di Biologia molecolare all’Università Vita-Salute San Raffaele.

«Ridurre il tempo in coltura delle cellule staminali ematopoietiche ci permette di preservarne meglio le proprietà essenziali per attecchimento e ricostituzione dell’ematopoiesi dopo trapianto, mentre l’introduzione di specifici potenziatori della trasduzione aumenta l’efficienza del trasferimento del gene terapeutico» aggiunge, sottolineando che i risultati ottenuti finora fanno guardare con ottimismo «al potenziale di questo nuovo approccio».

La forza del gioco di squadra

Le cellule staminali saranno raccolte al San Raffaele e al Bambino Gesù, mentre la produzione del farmaco sperimentale vedrà in prima linea l’Officina farmaceutica dedicata alle terapie avanzate dell’ospedale pediatrico grazie alla collaborazione con Telethon e il Process Development Lab del SR-Tiget e ai finanziamenti PNRR, nell’ambito dell’RNA & Gene Therapy National Research Center (ne abbiamo parlato qui).

Un futuro diverso per i pazienti, libero da trasfusioni

Lo studio valuterà se la terapia potrà determinare un futuro libero da trasfusioni, per almeno 12 mesi consecutivi dall’infusione. Saranno, inoltre, valutati la sicurezza del trattamento, il grado di attecchimento delle cellule corrette geneticamente, la riduzione del sovraccarico di ferro e più in generale la qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie.

 «È importante continuare a sviluppare nuove opzioni terapeutiche per pazienti con talassemia trasfusione-dipendente che oggi potrebbero non avere accesso ad approcci potenzialmente curativi» conclude Franco Locatelli, direttore dell’Area Clinica di Oncoematologia, Terapia Cellulare, Terapie Geniche e Trapianto Emopoietico dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù.

«Questo studio potrà offrire una futura, ulteriore opportunità terapeutica anche a pazienti che oggi non hanno accesso ad altre strategie innovative. Inoltre, sviluppare e produrre queste terapie in ambito accademico rappresenta un elemento importante per favorire sostenibilità e accessibilità delle cure avanzate».