«Obiettivo del nostro progetto è sviluppare e preparare un prodotto in polvere per inalazione di doxofillina da somministrare attraverso la bocca oppure il naso». Così Paolo Colombo illustra il progetto candidato al BPCOntest, iniziativa lanciata da INNLIFES con il supporto non condizionante di Sanofi Regeneron e dedicata a startup, Pmi innovative, università ed enti di ricerca impegnati nello studio di soluzioni utili per la gestione della broncopneumopatia cronica ostruttiva.

Paolo Colombo è professore emerito di Biofarmaceutica e tecnologia farmaceutica dell’Università di Parma. Inserito tra i più influenti leader industriali nella Medicine Maker’s 2020-2021 Power List e fellow dell’American Association of Pharmaceutical Scientists e della Controlled Release Society, nel corso della sua attività di ricerca ha contribuito allo sviluppo di tecnologie innovative per migliorare la somministrazione dei farmaci e ha fondato, presso il Centro Interdipartimentale Biopharmanet-TEC dell’ateneo, la startup PlumeStars, oggi Pmi innovativa, che ha ottenuto da Ema e dalla Food and Drug Administration la designazione orfana di due medicinali per il trattamento delle infezioni in fibrosi cistica e per la prevenzione delle recidive da mesotelioma pleurico.

Professore, come nasce l’idea di una terapia inalatoria per la broncopneumopatia cronica ostruttiva con doxofillina?

«Durante il Covid abbiamo sviluppato la tecnologia per realizzare un preparato inalatorio a partire da una polvere tecnologicamente avanzata che può essere inalata sia attraverso la bocca, per la deposizione polmonare, sia attraverso il naso, per una deposizione nelle vie aeree superiori. Poiché le infezioni virali respiratorie incominciano principalmente nel naso o nella gola, è vitale fermare l’infezione dove il virus si moltiplica per non correre il rischio di infezione polmonare. Questa polvere inalatoria di un agente antivirale è oggetto di brevetto italiano, ed è destinata al trattamento delle infezioni virali respiratorie.

L’interesse per la BPCO nasce in seguito a un’indagine bibliografica che abbiamo condotto per conto della società ABC Farmaceutici, azienda che ha sul mercato in Italia la doxofillina, un derivato più efficace e tollerato della teofillina utilizzato per l’asma. Ci è stato chiesto di individuare potenziali opportunità di innovare la biodisponibilità del farmaco, in altre parole di valutare eventuali possibili nuove applicazioni della doxofillina, che in questo momento è registrata per la via orale o iniettabile, quindi parliamo di somministrazione per via sistemica.

Così abbiamo immaginato una potenzialità nello sviluppo della via inalatoria, per ottenere un vantaggio immediato: il target è diretto all’epitelio respiratorio coinvolto nella broncocostrizione e infiammazione, con conseguente rapidità d’azione derivante da una somministrazione nasale e/o polmonare».

Di fatto la doxofillina è un farmaco broncodilatatore. In che modo la vostra proposta rappresenta un’innovazione rispetto alle terapie attuali per la BPCO?

«Noi proponiamo una terapia targeted adiuvante. La doxofillina è un broncodilatatore efficace, che ha dimostrato anche una significativa attività antinfiammatoria, per questo può affiancarsi ai potenti broncodilatatori e corticosteroidi che hanno effetti indesiderati da tenere sotto controllo. Ma finora il suo potenziale non è stato pienamente sfruttato, probabilmente a causa della privilegiata somministrazione sistemica.

Noi vogliamo dunque sviluppare un preparato inalatorio di doxofillina da somministrare come polvere secca, da inalare attraverso la bocca oppure attraverso il naso, al fine di depositare direttamente le particelle di sostanza attiva (non è principio attivo puro, ma principio attivo formulato) sugli epiteli respiratori coinvolti nel problema costrittivo e infiammatorio. Il grande vantaggio è l’azione diretta, poiché il farmaco viene assorbito localmente.

Con l’atto inalatorio, la polvere si deposita infatti sulle mucose delle vie aeree superiori o inferiori, a seconda della porta d’ingresso, naso o bocca. E così l’effetto broncodilatatore e antinfiammatorio locale potrebbe essere ottenuto con dosi di farmaco più basse, limitando l’insorgere di manifestazioni indesiderate dovuti a livelli sistemici elevati. In altre parole, depositando direttamente sull’epitelio respiratorio un preparato di doxofillina, la concentrazione locale del farmaco aumenta esponenzialmente rispetto ai livelli raggiungibili per via sistemica».

A cosa state lavorando?

«Noi miriamo a sviluppare una formulazione di doxofillina in polvere secca, che potrà essere aerosolizzata e inalata attraverso le vie aeree superiori con un’inspirazione nasale (sniff), oppure con un’inalazione via bocca per depositarla direttamente nei polmoni. Doxofillina depositata nelle vie aeree superiori e inferiori rappresenta una modalità terapeutica nuova.

L’inalazione buccale di polvere è consolidata nelle patologie polmonari, mentre la somministrazione nasale è meno frequente. Ma l’inspirazione nasale di polvere deposita particelle attive su tutte le vie aeree superiori (naso, retro-naso, faringe, laringe), con una significativa percentuale che arriva alla trachea e bronchi. Questa modalità di somministrazione sarebbe quindi utile anche per la tosse e la sinusite che accompagnano spesso la BPCO».

State sviluppando anche il dispositivo inalatorio?

«Sì, la nostra proposta combina la formulazione in polvere a un dispositivo costruito appositamente per eseguire l’inalazione attraverso bocca e naso. Abbiamo quindi realizzato un prodotto innovativo, un prototipo basato sulla tecnologia RS01 di Plastiape, che è un dispositivo inalatorio polmonare, quindi per inalazione via bocca. Noi abbiamo adattato il boccaglio di RS01 mediante un accessorio adatto anche per l’inspirazione nasale.

C’è da tenere presente che la tecnica di somministrazione inalatoria, sia essa polmonare o nasale, richiede un’istruzione da consegnare al paziente, poiché la quantità e qualità della polvere inalata dipende dalla capacità del paziente di produrre un flusso d’aria di velocità adeguato. Per facilitarne l’utilizzo c’è la possibilità di aver in tempo reale l’informazione di come è stata eseguita l’inalazione.

Il dispositivo è infatti accoppiato a un sensore che registra la sua vibrazione durante l’attuazione. Da questa registrazione, mediante un software apposito, il paziente può monitorare l’inalazione eseguita e ricevere istruzioni su come procedere per completarla nel caso in cui non fosse stata corretta».

In che modo, dunque, la vostra proposta potrà fare la differenza nella gestione dei pazienti con BPCO?

«I medici avranno così a disposizione una terapia inalatoria efficace e potranno decidere, a seconda dei casi, se consigliare la somministrazione attraverso la bocca, se il target è il polmone, oppure attraverso il naso, se target sono i seni nasali, la trachea e i primi bronchi. Oppure la doppia somministrazione. L’idea dell’inalazione attraverso il naso nasce da alcune evidenze in letteratura: un grande numero di pazienti con BPCO ha anche problemi di sinusiti e infezioni nasali e richiedono quindi un approccio terapeutico combinato.

Inoltre, un valore aggiunto nella applicazione dell’inalazione di doxofillina in polvere per il trattamento della BPCO è la possibilità di trattare con la stessa tecnica, con la stessa somministrazione, la bronchiectasia e le esacerbazioni, che sono una delle principali sfide irrisolte nella gestione della malattia.

Le esacerbazioni in bronchiettasia sono spesso accompagnate da infezioni che richiedono antibiotici. PlumeStars ha ottenuto la designazione orfana di un medicinale inalatorio in polvere, l’antibiotico amikacina per il Pseudomonas aeruginosa, che potrebbe coadiuvare la terapia inalatoria con doxofillina. In altre parole, poter fare contestualmente anche la somministrazione antibiotica potrebbe essere molto utile».

PlumeStars nasce come startup proprio con il brevetto dell’amikacina?

«Esattamente, PlumeStars nasce da un piccolo gruppo di professori e ricercatori dell’Università di Parma, dove tuttora abbiamo i nostri laboratori e i nostri uffici, in seguito allo sviluppo di amikacina in polvere, sfociato nella copertura brevettuale della polvere inalatoria. La nostra prima azione, una volta fondata la società, è stata la richiesta all’Ema di designazione orfana di questo brevetto, a cui è seguito lo scientific advice dell’Fda. Da allora abbiamo sviluppato parecchi brevetti e lavoriamo a contratto con aziende interessate al nostro expertise nello sviluppo di formulazioni».

Qui le informazioni utili per candidarsi al BPCONTEST