Consentono di studiare e, potenzialmente, anche riparare il cervello danneggiato. Perché gli organoidi, mini-cervelli creati in laboratorio, replicano la struttura e la funzione del tessuto cerebrale umano e possono essere usati come “pezzi di ricambio”. Questa è l’ambizione del progetto di ricerca che la neuroscienziata Cecilia Laterza, docente al Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università Padova, coordina all’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM), grazie a un ERC Starting Grant che ha conquistato tre anni fa.

Connect il nome del suo progetto, perché la sfida, ambiziosa, è ricreare le connessioni neuronali perse in seguito a lesioni cerebrali.

Cecilia Laterza, perché gli organoidi cerebrali rappresentano oggi una delle frontiere più innovative nella ricerca biomedica?

«Nel 2017 sono stati definiti “metodo dell’anno” perché sono uno strumento rivoluzionario: mimano per struttura, funzione e composizione il tessuto umano, superando i limiti delle semplici colture cellulari bidimensionali. Parliamo cioè di un modello di cervello umano, che deriva dalle cellule del paziente. Questo ci permette di avere il “cervello malato” del paziente in laboratorio. E così possiamo studiare l’evoluzione della malattia e, auspicabilmente, sviluppare strategie terapeutiche personalizzate».

Ma come si riesce a riprodurre un cervello in laboratorio?

«Gli organoidi sono strutture multicellulari e tridimensionali. Si generano a partire da cellule staminali pluripotenti, che possono essere indirizzate a diventare qualsiasi tipo di tessuto. Queste cellule staminali sono ottenute riprogrammando cellule dei pazienti, del sangue o della pelle, attraverso una tecnologia che le fa “tornare indietro” a uno stato simile a quello embrionale.

Una volta riprogrammate, e poste in specifiche condizioni di coltura che mimano lo sviluppo embrionale, queste cellule si organizzano autonomamente in modo tridimensionale. Parlando di organoidi cerebrali, queste cellule formano tutte le principali cellule del nostro cervello: neuroni, astrociti, oligodendrociti… La cosa sorprendente è che non solo mimano la struttura e la composizione, ma anche la funzione del cervello: questi neuroni, cioè, sono strutturalmente simili a quelli umani e sono anche funzionanti».

Quali sono gli obiettivi del progetto Connect?

«Il progetto ha come finalità lo sviluppo di una nuova strategia per riparare il cervello danneggiato, per esempio da malattie neurodegenerative o traumi. Nasce dalla combinazione delle competenze che ho acquisito durante il dottorato e il postdoc in neuroimmunologia – anni in cui mi sono occupata di terapia cellulare di sclerosi multipla e ictus – con le conoscenze sviluppate nel campo della bioingegneria, in particolare biomateriali e stampa 3D, quando sono rientrata in Italia dopo gli anni in Svezia. L’obiettivo è creare una terapia avanzata e molto innovativa, utilizzando gli organoidi come “pezzi di ricambio” del tessuto cerebrale danneggiato».

Il suo progetto integra quindi bioingegneria e medicina rigenerativa per ricreare le connessioni tra i neuroni. Come?

«Voglio creare un ponte per ripristinare la connessione tra le cellule dopo un danno cerebrale. Una volta che il cervello subisce un danno, i neuroni che muoiono non vengono più sostituiti e le connessioni, tra di loro e tra aree anche molto distanti, si interrompono. L’idea alla base della terapia cellulare è quella di fornire cellule in grado di sostituire quelle perse. Ma per farlo,  non è sufficiente sostituire le cellule perse, ma è fondamentale ripristinare le connessioni tra queste in modo molto preciso. Normalmente, quando si impianta una cellula o un organoide, l’integrazione nel tessuto, se avviene, è totalmente casuale.

La nostra innovazione consiste nello sfruttare un biomateriale intelligente, sviluppato nel laboratorio del professor Nicola Elvassore, che può essere modificato (da una soluzione liquida in idrogel e viceversa) e orientato tramite l’uso della luce. In pratica, dopo aver creato un modello di danno cerebrale e impiantato l’organoide, lo ricopriamo con questo biomateriale che lo isola dal tessuto circostante. Così, dall’esterno, con un fascio luminoso, siamo in grado di creare delle vere e proprie “strade” che guidano i neuroni dell’organoide a connettersi al tessuto circostante in un punto specifico di nostro interesse.

È una sorta di stampa 3D, che può essere eseguita direttamente all’interno del tessuto. La sfida più grande è riuscire a creare una connessione funzionale tra l’organoide e il tessuto danneggiato, per un effetto terapeutico effettivo sul danno cerebrale».

Quali sono altri ambiti di applicazione promettenti degli organoidi cerebrali?

«Gli organoidi hanno un campo di applicazione vastissimo. Ci permettono di studiare lo sviluppo del cervello umano, quello che succede nelle primissime fasi embrionali, ancora poco note perché, finora, le abbiamo potute studiare solo in modelli animali. Ci consentono di comprendere meglio la biologia umana e di ridurre l’utilizzo di modelli animali. Sono fondamentali, inoltre, per lo sviluppo di strategie terapeutiche personalizzate e per gli screening farmacologici su tessuti cerebrali umani derivanti da pazienti, cosa impensabile in passato.

Tanto che l’FDA ha annunciato che gli organoidi possono essere usati come metodo alternativo ai modelli animali nei trial per lo sviluppo di farmaci. Possono essere utilizzati anche nello studio di tumori cerebrali. Per non parlare di quanto siano stati determinanti per comprendere i meccanismi alla base della malformazione cerebrale causata nei neonati dal virus Zika, se contratto da donne nel primo trimestre di gravidanza. Gli organoidi hanno permesso di ricreare il fenotipo della malattia indotta dal virus, la microcefalia, e di capire perché il virus causasse un cervello poco sviluppato: uccide selettivamente le cellule staminali. È importante però sottolineare che non sono un modello perfetto, ha dei limiti».

Cioè?

«Gli organoidi raggiungono un livello di maturazione simile a quello embrionale o fetale. Mi spiego meglio: le cellule umane possiedono un “orologio intrinseco” che guida la loro differenziazione e maturazione. Per ottenere un organoide con un livello di maturazione paragonabile a quello di un neonato, è necessario circa un anno di coltura. Di conseguenza, il tessuto rimane abbastanza immaturo e non ha un livello di maturazione paragonabile al cervello di una persona adulta. Per cui, sebbene si sia visto che possono riprodurre molti aspetti di malattie anche dell’adulto, dobbiamo fare i conti con questo limite».

Cambiando discorso, cosa la affascina di più del suo lavoro?

«La “magia” con cui le cellule possono essere guidate per creare queste strutture così complesse, così simili al nostro tessuto cerebrale. E la prospettiva di poter riparare danni al cervello, per cui attualmente non esistono strategie terapeutiche efficaci. Lavorare su questi temi di frontiera è sfidante e molto affascinante. Significa muoversi ai confini della conoscenza, scoprire ogni giorno qualcosa di nuovo e inaspettato. Per questo per me è importante raccontare, soprattutto ai più giovani, dove si è arrivati grazie all’innovazione tecnologica, quali sono i potenziali sviluppi terapeutici, e far capire quanto è affascinante questo lavoro e perchè la ricerca rappresenti una risorsa vitale per il nostro Paese e per il futuro dell’innovazione.

Per questo sarò insieme a Fondazione Telethon a Trieste Next: “aprirò le porte” del mio laboratorio sperando che qualche ragazza e qualche ragazzo possano lasciarsi incuriosire da questo mondo e si appassionino al lavoro che faccio, tanto da intraprendere questa carriera, e diventare magari un mio collega, in futuro».