Cinque studi, tre in laboratorio su modelli animali (topi) e due retrospettivi riguardanti donne in trattamento chemioterapico neoadiuvante (NAC) per tumore al seno hanno tutti confermato che le fasi del ciclo mestruale influiscono sulla sensibilità della chemioterapia neoadiuvante (NAC).

I migliori risultati si ottengono durante la fase proliferativa del ciclo, ovvero l’estro nei topi – fase caratterizza per alti livelli di estrogeni, che stimolano la maturazione dei follicoli ovarici e il rilascio dell’ovulo, e da una elevata proliferazione cellulare – e la fase follicolare, con basso progesterone, nelle donne (alto progesterone si registra invece nella fase luteale). Gli studi sono stati riportati e commentati in un articolo su Nature “The oestrous cycle stage affects mammary tumour sensitivity to chemotherapy”.

I tumori mammari possono rientrare in diverse categorie, e la loro classificazione dipende dall’espressione dei recettori ormonali e della proteina HER2. Ogni sottotipo ha caratteristiche cliniche e biologiche uniche, che influenzano la scelta del trattamento e la prognosi. La chemioterapia neoadiuvante, quando necessario, viene somministrata prima della chirurgia per ridurre il tumore e valutare la risposta al trattamento.

I tre diversi studi sui topi: risultati sul carcinoma mammario HER2 positivo

Gli studi sui topi hanno toccato tutti i tipi di carcinoma mammario e la risposta alla NAC: in un gruppo è stata osservata la risposta terapeutica al carcinoma mammario umano HER2 positivo (dove le cellule tumorali presentano un’eccessiva quantità della proteina HER2 sulla loro superficie), che è caratterizzato da una rapida progressione e metastasi, e può essere sia positivo che negativo ai recettori ormonali.

Durante l’estro, si è vista una maggiore sensibilità alla chemioterapia, con una riduzione significativa del tumore, mentre nel diestrus – in cui i livelli di progesterone sono alti e durante il quale avvengono cambiamenti nel microambiente cellulare – la risposta alla chemioterapia è stata ridotta, e associata in particolare a un aumento di cellule chemioresistenti, e a una maggiore presenza di macrofagi associati al tumore (che degradano i farmaci chemioterapici nel microambiente tumorale, riducendo la loro concentrazione attiva).

Lo studio murino sul carcinoma positivo ai recettori ormonali

Su un secondo gruppo di topi si è analizzata la risposta terapeutica sui tumori associati alla via Wnt, simili ai carcinomi luminali umani. I carcinomi luminali sono positivi ai recettori ormonali; non esprimono o esprimono a bassi livelli il recettore HER2, anche se alcuni tumori luminali B possono essere HER2-positivi.

Le dinamiche osservate sono simili al modello precedente, con una maggiore sensibilità alla chemioterapia adiuvante durante l’estro e ridotta risposta durante il diestrus, confermando il ruolo del ciclo estrale nella modulazione della sensibilità alla chemioterapia.

Esperimenti sul carcinoma mammario triplo negativo

Esperimenti si sono svolti anche sul carcinoma mammario triplo negativo, altamente aggressivo e privo di recettori ormonali (ER, PR) e HER2.

Anche senza recettori ormonali, il tumore ha mostrato una maggiore risposta alla chemioterapia durante l’estro rispetto al diestrus. “Questo”, sostengono gli autori, “dimostra che la chemioresistenza nel diestrus non dipende dai recettori ormonali, ma è legata a fattori sistemici, come la vascolarizzazione e locali, come la presenza di macrofagi”.

Gli studi condotti su 55 pazienti premenopausali

Due studi retrospettivi sono stati condotti su 55 donne premenopausali (circa il 30% di tutte donne a cui viene diagnosticato un tumore al seno) per analizzare l’influenza della fase mestruale sulla risposta alla NAC.

Nelle 30 pazienti con carcinoma mammario HR positivo (ossia positivo per il recettore dell’estrogeno) HER2 negativo si è notato che, se il trattamento chemioterapico veniva dato durante la fase di basso progesterone, c’era una maggiore riduzione del tumore e una maggiore risposta patologica rispetto a quando la terapia veniva infusa in fase di alto progesterone, durante la quale si è vista una maggiore frequenza di malattia stabile o progressiva.

Anche nelle 25 pazienti con carcinoma triplo negativo (TNBC) la fase di basso progesterone era associata ad una maggiore risposta alla NAC, mentre le pazienti trattate in fase di alto progesterone mostravano una ridotta sensibilità alla chemioterapia.

Sia negli studi murini che umani, il ciclo estrale/mestruale emerge dunque come un determinante chiave della sensibilità alla chemioterapia, suggerendo che il timing della chemioterapia potrebbe essere ottimizzato considerando il ciclo biologico, in una logica di personalizzazione della terapia, migliorandone così gli esiti.

Più in generale, comprendere come i ritmi naturali del corpo interagiscono con i trattamenti medici potrebbe ridefinire gli approcci terapeutici non solo nel cancro al seno ma in altre patologie.