«Trapiantare, modificare e sostituire interi cromosomi umani mantenendone intatta la struttura. Si tratta di un risultato che fino a pochi anni fa sarebbe stato considerato irrealizzabile e che oggi apre la strada a una nuova generazione di conoscenze e tecnologie destinate ad avere un impatto scientifico, medico, economico e sociale di grande rilievo».

Gianluca Petris, responsabile scientifico dell’Unità di Ingegneria genomica e biotecnologia della Fondazione Italiana Fegato e docente all’Università di Udine, ha coordinato la ricerca, pubblicata su Science e condotta a Cambridge, che supera i limiti dell’editing gene per gene e apre scenari inediti: dalle terapie oncologiche a quelle per le malattie rare, fino alla possibilità di programmare le cellule come software. Il ricercatore friulano spiega così cosa rende possibile oggi ciò che fino a pochi anni fa era impensabile. «La chirurgia genetica su scala cromosomica con accuratezza senza precedenti».

Laurea in biotecnologie mediche all’Università di Trieste, dottorato in scienze della vita e biomolecolari all’International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB). Poi tappa al CIBIO dell’Università di Trento, prima di trasferirsi al Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology di Cambridge, dove al Wellcome Sanger Institute ha sviluppato tecnologie innovative per la creazione di genomi sintetici. E, nel 2024, il rientro in Italia per unirsi al Dipartimento di medicina dell’ateneo friulano e alla Fondazione Italiana Fegato, dove ha fondato una nuova unità di ricerca dedicata alla biotecnologia e alla genetica applicata alla lotta contro il cancro, la Genome Engineering & Biotechnology.

Professor Petris, il vostro studio rappresenta una svolta nella biologia sintetica. Qual è stato il vero “blocco” tecnico che per anni ha impedito di trasferire interi cromosomi umani con questa fedeltà?

«Fino a cinque anni fa sarebbe stato impossibile. Mancavano le tecnologie per validare il risultato: solo nel 2022 siamo riusciti a sequenziare nella sua completezza il genoma umano. Per trapiantare cromosomi esisteva un protocollo obsoleto e rischioso per l’integrità del DNA. Abbiamo ottimizzato quella tecnica e ne abbiamo sviluppata una completamente nuova: isolare cromosomi umani interi, trasferirli in speciali “cellule fabbrica” – cellule staminali di topo dove i cromosomi possono essere modificati con precisione – e poi trapiantarli nelle cellule umane d’interesse».

Il vostro metodo permette di utilizzare i cromosomi come “unità modulari”. Che cosa significa per la biologia sintetica del futuro?

«Nel futuro la biologia sintetica diventerà generativa: costruendo genomi sintetici, otterremo conoscenza per predire come si comporta un genoma. L’obiettivo è programmare le cellule come si programma un computer, generando genomi con caratteristiche precise per l’agricoltura o per la terapia genica. Potremo creare cellule che combattono il cancro senza farsi corrompere dall’ambiente tumorale, cellule resistenti ai virus. Nel breve periodo questo approccio sta già migliorando la nostra comprensione dei meccanismi genomici, compreso il cosiddetto “DNA oscuro”: quelle vaste regioni del genoma di cui non comprendiamo ancora la funzione ma che hanno un impatto su malattie, stress e invecchiamento».

L’allungamento dinamico dei telomeri nelle “cellule fabbrica” è uno degli aspetti più sorprendenti. In che modo può trasformare lo studio dell’invecchiamento e della stabilità genomica?

«L’accuratezza raggiunta ha superato le aspettative: il livello di mutazioni era molto inferiore al previsto. Ancora più sorprendente è stato il comportamento dei telomeri, le sequenze che proteggono le estremità cromosomiche. Si adattano rapidamente alla cellula ospite: il cromosoma umano nella cellula murina acquisisce telomeri di lunghezza murina, per poi tornare alle dimensioni umane una volta reinserito. Nessun altro metodo permette di manipolare i telomeri di un singolo cromosoma, studiandoli senza il rumore di fondo degli altri. È un aspetto cruciale: i telomeri regolano l’invecchiamento cellulare e le cellule tumorali li manipolano per proliferare indefinitamente».

Quali sono, realisticamente, i primi settori in cui questa tecnologia potrebbe arrivare in clinica?

«Un’applicazione promettente riguarda le malattie rare. Oggi molte terapie con CRISPR non raggiungono i pazienti perché i casi sono troppo pochi per giustificare la commercializzazione. Il nostro approccio potrebbe correggere tutte le mutazioni di un cromosoma con un’unica operazione sulle cellule staminali: terapie gene-agnostiche, inclusive anche per i pazienti attualmente esclusi. Validare l’approccio sulle cellule staminali ematopoietiche o epatiche potrebbe richiedere dai tre ai cinque anni. Il sistema regolatorio italiano contempla già queste metodiche, senza bisogno di nuova legislazione».

Avete ottenuto questo risultato nel Regno Unito e ora continuate in Italia. Quali condizioni servono per rendere il nostro Paese competitivo nella biologia sintetica?

«Servono almeno tre elementi. Primo, finanziamenti competitivi e stabili: il mio rientro è stato possibile grazie al My First AIRC Grant e ai fondi PNRR. Secondo, un ecosistema che favorisca il trasferimento tecnologico: a Cambridge gli investimenti miliardari nell’ingegnerizzazione biologica hanno creato un tessuto fittissimo di start-up. Nel 2019 sono stato tra i fondatori di Alia Therapeutics, che oggi ha una sede in Trentino: portare la ricerca dal laboratorio al mercato è possibile, ma serve una cultura imprenditoriale diffusa.

Terzo, sinergia territoriale: il Friuli Venezia Giulia possiede un ecosistema integrato nelle scienze della vita con centri di eccellenza riconosciuti internazionalmente. Se riusciamo a far dialogare università, centri di ricerca, ospedali e imprese, possiamo competere a livello globale. Il potenziale c’è, serve la volontà di valorizzarlo. All’estero, penso a Regno Unito e Usa, stanno creando centri dedicati a questa branca della biologia: sarebbe importante svilupparli anche nel nostro ecosistema».