In oncologia le standing ovation non sono una prassi. Eppure il 31 maggio scorso, nella sessione plenaria del congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology di Chicago, quarantadue secondi di applausi in piedi hanno accolto i risultati di RASolute 302, uno studio di fase 3 che ha dimostrato come daraxonrasib, un inibitore orale multiselettivo delle proteine RAS (che agiscono da interruttori molecolari regolando proliferazione, differenziazione e sopravvivenza delle cellule), raddoppi la sopravvivenza nei pazienti con tumore del pancreas metastatico già trattati con chemioterapia. In contemporanea, i dati venivano pubblicati sul New England Journal of Medicine.

Il tumore del pancreas uccide in Italia quasi quattordicimila persone l’anno, con una coincidenza quasi perfetta tra nuove diagnosi e decessi. Tasso di sopravvivenza a cinque anni: tra il 10 e il 15 per cento. Dopo trent’anni di tentativi e una ventina di trial falliti, qualcosa si è mosso.

Chiara Cremolini, professoressa ordinaria di Oncologia medica all’Università di Pisa, membro del Consiglio direttivo nazionale dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) e direttrice del programma di sperimentazioni cliniche dell’Azienda ospedaliera-universitaria pisana, era in quella sala: principal investigator per il centro pisano, uno dei quattro italiani coinvolti nello studio insieme all’Istituto Europeo di Oncologia, all’Istituto Nazionale dei Tumori e all’Istituto Oncologico Veneto.

La standing ovation, racconta, non l’ha vissuta come un punto d’arrivo: «speriamo che segni l’inizio di un nuovo percorso». Lo dice ribadendo che quella standing ovation ha certificato l’importanza di questo risultato.

È lei la nostra innovatrice del mese.

Il suo campo è il colon-retto. Come è entrata in uno studio sul pancreas di questa portata?

«Lavoro da anni sui RAS inibitori nel colon-retto, dove la mutazione è presente nel 45-50% dei casi. Quando Revolution Medicines ha avviato la sperimentazione sul pancreas, mi ha coinvolta proprio per questa esperienza sul bersaglio molecolare. C’era anche un elemento logistico non secondario: l’ospedale di Pisa ha un’altissima casistica di chirurgia pancreatica. Avevamo i pazienti e avevamo l’esperienza sul RAS».

Quanto pesa la componente organizzativa rispetto a quella strettamente scientifica?

«Moltissimo. Condurre uno studio non significa solo firmare un protocollo: significa avere un ufficio sperimentazioni strutturato, con persone capaci di gestire tutti i passaggi amministrativi e regolatori. I coordinatori degli studi, di cui non si parla mai abbastanza, fanno il lavoro dietro le quinte che permette di avere in mano i farmaci sperimentali. E poi ci vuole un gruppo di medici che gestiscano i pazienti in modo proattivo, anticipando i problemi».

Era a Chicago il 31 maggio. Cosa ha vissuto in quella sala?

«L’emozione era palpabile. In una patologia su cui fino finora c’è stato poco da fare, abbiamo capito come interagire nel punto in cui possiamo fare più male al tumore. Sono contenta di aver potuto offrire questa opzione ai pazienti che sono venuti da me prima che esistesse qualsiasi altra possibilità di accedervi. Ma questo è soprattutto l’inizio di un nuovo percorso per una patologia tra le più sfortunate».

Daraxonrasib agisce su uno spettro molto più ampio di varianti RAS rispetto ai farmaci precedenti. Perché questo è il salto che mancava?

«Sapevamo già che oltre il 90% dei tumori pancreatici aveva una mutazione nella famiglia RAS. Il problema non era identificare il bersaglio: era colpirlo. I farmaci precedenti non erano somministrabili a dosi efficaci perché gli effetti collaterali erano inaccettabili per i pazienti. Daraxonrasib è il primo composto che riesce a essere efficace e tollerato. Agisce come una colla molecolare: si lega alla proteina RAS nella sua forma attiva e la blocca, impedendole di mandare segnali di proliferazione. E lo fa su tutte le varianti di mutazione RAS, senza bisogno di un test molecolare di selezione, perché la mutazione è talmente frequente da essere quasi universale in questo tumore».

Ha seguito direttamente alcuni pazienti arruolati a Pisa. C’è un caso che l’ha segnata particolarmente?

«Una signora arrivata da un’altra regione tramite un’associazione di pazienti, nel momento in cui avevo già esaurito il mio slot di arruolamento. Era già in viaggio. Ho chiesto con forza alla casa farmaceutica di sbloccare almeno uno slot aggiuntivo, e l’hanno fatto. Quella paziente, dopo oltre un anno, sta continuando la terapia e conduce una vita piena e attiva. Quello che mi ha colpito è il peso del caso: la differenza tra trovare il treno giusto nel momento giusto e perderlo».

Raddoppiare la sopravvivenza è un risultato storico, ma siamo ancora in malattia metastatica. Quanto manca per parlare di guarigione?

«Il passo successivo è già in corso. Entro l’estate verrà attivato anche in Italia uno studio che testa daraxonrasib su pazienti radicalmente operati, senza metastasi evidenti. Il problema è che anche quando la chirurgia ha asportato tutto il tumore visibile, il rischio di recidiva rimane alto per colpa delle micrometastasi: focolai di cellule invisibili agli esami strumentali. L’obiettivo è capire se un trattamento sistemico riesca a eliminarle. Se lo studio lo dimostrerà, ci avvicineremo al concetto di guarigione per più persone rispetto a quante ne guariamo oggi».

Al congresso ASCO è stato chiesto a Revolution Medicines di attivare l’uso compassionevole in Europa. Perché?

«È una richiesta corale della comunità scientifica europea e dell’AIOM. Il problema è che il farmaco non è ancora approvato in nessuna parte del mondo. FDA ed EMA hanno avviato valutazioni in fast track, ma i tempi non saranno brevi: un anno, un anno e mezzo. Nel frattempo Revolution Medicines ha aperto un programma di expanded access negli USA, ma non ancora in Europa. Oggi, per chi ha già ricevuto una linea di chemioterapia, il farmaco non è disponibile al di fuori degli studi clinici attivi. L’uso compassionevole permetterebbe ai pazienti l’accesso terapeutico in via eccezionale prima dell’approvazione formale all’immissione in commercio, attraverso centri oncologici specializzati».

Intanto Daraxonrasib è in studio anche in altri tumori…

«Le mutazioni RAS sono presenti in circa un terzo di tutti i tumori umani. Daraxonrasib è già in sperimentazione nel polmone non a piccole cellule e nel colon-retto, dove siamo al 45-50%. Su quest’ultimo vediamo segnali incoraggianti, anche se i dati non sono ancora solidi. Questa non è solo una storia sul tumore del pancreas: è una storia sulla famiglia RAS, e siamo ancora ai capitoli iniziali».

Domanda d’obbligo per la nostra innovatrice del mese: cosa significa per lei innovare?

«Sviluppare farmaci più mirati ed efficaci, ma anche usarli nel modo più preciso e personalizzato possibile. E che questa innovazione si traduca in un accesso equo per tutti i pazienti. È inutile uno studio con un farmaco straordinario se poi non è accessibile nella pratica clinica. Innovazione e accessibilità devono andare di pari passo: altrimenti non è vera innovazione».

Se potesse indicare un’unica innovazione ancora da realizzare, quella che cambierebbe radicalmente il destino dei suoi pazienti, quale sarebbe?

«Guarire più persone grazie ai trattamenti medici. Oggi quello che guarisce i pazienti oncologici è la chirurgia: noi oncologi riduciamo il rischio di recidiva in alcuni casi, ma trattiamo ancora troppe persone inutilmente e non riusciamo a guarirne abbastanza. L’innovazione vera sta lì: non solo prolungare la sopravvivenza, ma guarire».