L’approvazione, seppur condizionale, da parte dell’FDA di D𝒆𝒍𝒂𝒏𝒅𝒊𝒔𝒕𝒓𝒐𝒈𝒆𝒏𝒆 𝒎𝒐𝒙𝒆𝒑𝒂𝒓𝒗𝒐𝒗𝒆𝒄, la prima terapia genica contro la distrofia muscolare di Duchenne, è considerata un momento molto importante nella storia della ricerca, al pari di ciò che ha rappresentato Zolgesma per l’atrofia muscolare spinale (SMA).

Ci sarà ancora da aspettare a lungo prima che la terapia sia eventualmente disponibile ai bambini italiani; c’è comunque molta attesa e speranza tra i famigliari dei bambini e i medici italiani che seguono lo studio clinico che dovrebbe confermare l’efficacia della terapia offrendo gli elementi al regolatore americano per la piena approvazione. “Anche i genitori italiani hanno espresso grande contentezza alla notizia dell’approvazione negli Stati Uniti”, spiega Ialina Vinci, membro del direttivo dell’associazione Parent Project (che finanzia la ricerca sulla malattia sin dal 1999), e mamma di Anton, un ragazzo di 20 anni a cui in tenera età fu diagnosticata la malattia di Duchenne. “Siamo tutti pieni di speranza perché questo apre una strada, ma sappiamo che per noi in Italia sarà ancora lunga”, ammette. “Noi medici siamo contenti di questo risultato, è un punto di passaggio importante dopo più di 30 anni di ricerca nel campo della terapia genica per la Distrofia di Duchenne”, afferma il Prof. Giacomo Pietro Comi, direttore della struttura complessa di Neurologia del Policlinico di Milano, presidente dell’Associazione Italiana di Miologia (AIM) e Coordinatore Scientifico del Centro Dino Ferrari dell’Università degli Studi di Milano, da sempre impegnato nella ricerca su questa malattia. Comi è uno dei massimi esperti della distrofia di Duchenne in Italia e ora sta collaborando allo studio di fase III per la terapia genica di Sarepta al Policlinico, uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco e controllato con il placebo. 

La distrofia di Duchenne

La Distrofia di Duchenne (DMD) è una malattia genetica rara e invalidante che colpisce principalmente i maschi, causando la progressiva degenerazione dei muscoli e la perdita delle capacità motorie. Le gravi conseguenze si estendono al cuore ed alla muscolatura respiratoria, che progressivamente perdono la loro funzionalità e, in molti casi, conducono alla morte intorno ai 40 anni. La malattia è dovuta ad una mutazione del gene che codifica per la distrofina, una proteina che fornisce supporto strutturale e protezione ai muscoli e si manifesta quasi esclusivamente nei maschi perché hanno solo una copia del cromosoma X, dove si trova il gene della distrofina, mentre le femmine con la variante che causa la malattia hanno una copia del cromosoma X di riserva.  Sostituire anche una piccola quantità di proteina funzionante nelle cellule muscolari potrebbe invertire la malattia o almeno fermarne la progressione. 

I dubbi sollevati sull’approvazione della terapia

Divisa nelle opinioni la comunità scientifica che ha seguito lo sviluppo della terapia – Elevidys è il nome commerciale – dell’americana Sarepta. Il “si” condizionale da parte dell’FDA, solo per bambini tra i 4 e i 5 anni di età e con mutazioni specifiche, è stato raggiunto sulla base dei risultati della fase clinica I/II, seguendo l’approvazione accelerata, un iter dedicato a farmaci per malattie gravi con bisogni non soddisfatti. Ciò che può accelerare l’approvazione di una terapia è l’utilizzo di un endpoint surrogato (come in questo caso), cioè un parametro che mostra un effetto biologico, ma non attesta un miglioramento dei sintomi. Per la terapia genica contro la Duchenne, l’FDA si è basata sulla capacità della terapia di consentire ai bambini di produrre una forma modificata di distrofina. 

Il prof. Comi ci aiuta a leggere i risultati degli studi clinici di Sarepta, e a capire perchè l’FDA è giunta all’approvazione della terapia. “Dai dati che sono stati pubblicati e da quanto riferito da Jerry Mendell nel corso del Congresso dell’AIM 2022, la terapia ha chiaramente dimostrato efficacia biologica e una dimostrazione funzionale sufficientemente significativa”. Jerry R. Mendell, professore di Neurologia e Pediatria al Nationwide Children’s Hospital in Columbus, Ohio, è uno dei due inventori della terapia genica sviluppata da Sarepta, ed è considerato uno dei più grandi esperti mondiali in terapia genica per la Duchenne.

“Lo studio di fase I è stato condotto dal prof. Mendell. Questo studio”, ricorda Comi, “coinvolse quattro pazienti e mise in evidenza un risultato significativo: l’espressione della distrofina era stata rilevata dopo la singola somministrazione della terapia genica. Inoltre, i pazienti mostravano un lieve miglioramento nella forza muscolare. Ulteriori comunicazioni sullo stato dei pazienti a distanza di quattro anni confermarono che le funzioni muscolari erano state mantenute nel tempo”. I problemi, sottolinea il professore del Policlinico di Milano, sono sorti con la fase II, che coinvolse 41 pazienti, bambini tra i 4 e i 7 anni. Nel valutare l’efficacia del farmaco, la stratificazione dei pazienti è stata basata sull’età anziché sulle funzioni muscolari. “La stratificazione dei pazienti non rispondeva a criteri appropriati”, afferma Comi. “I pazienti con DMD possono presentare gravità variabile della malattia nonostante abbiano la stessa età, a causa della natura eterogenea della condizione. L’obiettivo doveva essere confrontare due gruppi di pazienti che fossero funzionalmente simili, anziché di età simile“.

Efficace solo nei bambini tra 4 e 5 anni

Se a 90 giorni dopo l’infusione del farmaco, in tutti i bambini si è osservata una significativa produzione di distrofina (l’endpoint surrogato), l’efficacia del farmaco è stata poi vista solo nella sotto coorte dei bambini di età compresa tra 4 e 5 anni, i quali hanno dimostrato un lieve miglioramento clinico. I risultati, infatti, non si sono estesi ad altre fasce d’età. Per valutare l’efficacia funzionale, era stata utilizzata la Scala North Star Ambulatory Assessment (NSAA), una valutazione complessa della mobilità e delle capacità motorie e funzionali dei pazienti affetti da DMD.

“Per meglio interpretare i risultati dello studio di fase II, Sarepta ha condotto uno studio aggiuntivo, questa volta in forma aperta e con un comparatore esterno (ossia osservando la storia clinica di un gruppo di bambini della stessa età che avevano seguito le terapie standard, ndr), utilizzando i dati clinici di 20 pazienti di età compresa tra 4 e 7 anni. I risultati di questo studio hanno mostrato nei pazienti trattati con terapia genica una differenza nella scala NSAA di +3,9 punti rispetto ai rispettivi valori basali un anno prima”, ricorda Comi. “Considerando che la scala NSAA va da 1 a 34 punti e che un punteggio più alto indica un miglioramento funzionale, come salire i gradini o sollevarsi in piedi da sdraiati, questo risultato è clinicamente significativo. Inoltre”, conclude il prof. Comi, “confrontando i risultati con un gruppo esterno di bambini affetti da DMD adeguati per uguale età e per uguali capacità funzionali  che avevano seguito le terapie standard, si è osservato che questi pazienti perdevano 3,2 punti nella scala NSAA nello stesso periodo di tempo”. Pertanto, l’andamento clinico osservato nel gruppo di pazienti trattati con il farmaco era nettamente superiore al declino naturale atteso in pazienti simili. Anche questa analisi per la verità si presterebbe a critiche, essendo stata condotta con un comparatore esterno.

La FDA ha deciso di approvare il farmaco solo per i bambini di età compresa tra 4 e 5 anni: “questa restrizione”, ribadisce Comi, “si basa proprio sul disegno dello studio di Fase II, che ha dato risultati significativi per i bambini di questa fascia d’età”.

Sulla base di queste evidenze, è stato progettato uno studio di Fase III di ampia portata che coinvolge 126 bambini affetti da DMD. Questo studio mira a fornire una base razionale per valutare l’efficacia del farmaco su una popolazione più ampia e confermare i risultati ottenuti nei precedenti studi. Altri due centri italiani, oltre il “Centro Dino Ferrari” coordinato dal prof. Comi, sono coinvolti nella sperimentazione: l’IRCCS Gaslini di Genova, e il Policlinico Gemelli di Roma. Inoltre altre tre diverse proposte di terapia genica, che si basano su vettori adeno-associati differenti da quello di Sarepta, sono in fasi diverse di sviluppo a livello internazionale.

I criteri e tempi dell’EMA, le speranze dei genitori, il percorso verso la disponibilità della terapia in Italia

Proprio su questi risultati l’EMA svolgerà le sue valutazioni rispetto alla terapia di Sarepta. “Sappiamo dagli Stati Uniti che coloro che hanno partecipato alla fase iniziale di sperimentazione hanno testimoniato miglioramenti significativi nella condizione dei loro bambini dopo il trattamento. Speriamo molto che questi risultati siano confermati”, sostiene Ialina di Parent Project. “Tuttavia non abbiamo nemmeno la certezza che il regolatore accoglierebbe con lo stesso atteggiamento i dati dei trials. FDA ed EMA purtroppo spesso chiedono dati e misurazioni di efficacia diversi”, ammette Ialina.

“EMA e FDA hanno dimostrato atteggiamenti differenti di fronte a queste malattie”, spiega il prof. Comi. “L’FDA è più propensa ad approvare sulla scorta di dati che suggeriscono efficacia clinica a fronte di un’efficacia biologica, mentre l’EMA adotta il criterio di guardare all’efficacia significativa dal punto di vista della vita quotidiana”.

“I genitori sperano sempre in un’approvazione veloce”, ribadisce la mamma di Anton. “Per questa malattia il tempo è un fattore molto importante. Col passare dei mesi il muscolo comincia a deteriorare fino al punto che ogni possibilità di intervento è vana”. L’associazione Parent Project conta 517 soci effettivi; segue quasi 1000 famiglie, e gestisce anche un registro che conta 817 pazienti in Italia; si aggiungono poi 177 donne portatrici del gene mutato e che, pur non manifestando la malattia, avvertono sintomi.

La disponibilità di una terapia è sempre un argomento molto delicato, ricorda Comi, che segue circa 40 pazienti con distrofia di Duchenne ogni anno al Policlinico di Milano. “Stiamo assistendo a un progresso costante nel campo delle terapie avanzate, per le quali è necessario un sistema sanitario robusto e ben funzionante. In questo contesto, l’Italia si sta dimostrando un esempio importante, poiché sta partecipando attivamente a trial clinici confermatori per terapie di rilevanza significativa. Un grande vantaggio è rappresentato dal fatto che durante le fasi sperimentali, le terapie sono fornite gratuitamente ai pazienti. Poi però è fondamentale rimanere attenti affinché, una volta che le terapie sono disponibili, si possano mettere a disposizione di tutti i pazienti in modo tempestivo ed efficace“.

Italia grande esempio di supporto allo sviluppo clinico delle terapie geniche, ma c’è disomogeneità nell’offerta di cura e assistenza

Rispetto ad una parte del Sistema Sanitario Nazionale, Parent Project solleva però alcune questioni.

“Per molte famiglie la fisioterapia, che è fondamentale per i nostri figli, non è disponibile gratuitamente né a domicilio, né in centri specializzati. La famiglia se ne deve prendere carico, e molte non sono in grado di pagarla”, spiega la rappresentante dei genitori di Parent Project. Spesso, infatti, uno dei due genitori dei bambini con distrofia muscolare di Duchenne deve rinunciare al lavoro per seguire il figlio. “La situazione è ancora più complessa, perché generalmente il caregiver è la madre, che comunque è portatrice del gene mutato e pertanto può manifestare problemi cardiaci e muscolari, spesso molto debilitanti”.

L’associazione sta quindi promuovendo la costituzione di consulte in tutte le regioni d’Italia. “Stiamo lavorando affinché vengano creati piani terapeutici uniformi, affinché gli standard di cura e assistenza siano uguali per tutti.  Stiamo anche cercando di lavorare su una questione delicata che riguarda l’accesso dei nostri bambini ai Pronto Soccorso, dove si verificano situazioni che si possono rivelare fatali. C’è bisogno che vengano sempre conosciuti ed applicati i protocolli da utilizzare per questo tipo di malati”, sostiene Ialina.

Mentre l’FDA americana rende accessibile ai pazienti la prima terapia genica da 3,2 ml di dollari contro la distrofia muscolare di Duchenne e alcuni centri clinici italiani d’eccellenza si impegnano costantemente a rendere disponibili queste sperimentazioni all’avanguardia, ci sono ancora problematiche legate all’accesso ad alcuni servizi che le famiglie vorrebbero vedere risolte, in attesa dell’arrivo (forse) della terapia genica.

Per questa, come altre malattie rare, non si dovrebbe dover attendere: ogni possibilità andrebbe resa disponibile rapidamente per evitare complicazioni premature nei piccoli pazienti.