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Con l’editing epigenetico si “spegne” il gene del colesterolo alto senza modificare il DNA

Perché ne stiamo parlando
Per la prima volta l’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica ha dimostrato, su topi vivi, che è possibile contrastare l’ipercolesterolemia “disattivando” il gene che ne è responsabile. I risultati, pubblicati su Nature, promuovono l’editing epigenetico, potenzialmente utile anche contro altre malattie.

Con l’editing epigenetico si “spegne” il gene del colesterolo alto senza modificare il DNA

Nella lunga guerra al colesterolo alto, presto potrebbe aggiungersi una nuova arma: il silenziamento epigenetico, una nuova strategia terapeutica che consente di “spegnere” il gene responsabile dell’ipercolesterolemia senza modificare il DNA. A dimostrarlo, per la prima volta su animali vivi, in particolare topi, è stato un gruppo di ricercatori dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) di Milano in uno studio pubblicato sulla rivista Nature. Il nuovo approccio terapeutico si è rivelato efficace e duraturo, tanto che si ipotizza di applicarlo una sola volta nella vita di un paziente che potrebbe trarne beneficio. A differenza del tradizionale “editing genetico”, la nuova tecnica si basa sull’editing epigenetico, cioè sulla possibilità di modulare il livello di attivazione di un gene, in questo caso responsabile del colesterolo alto, senza intervenire sulla sua sequenza.

Il bersaglio del nuovo trattamento è il gene PCSK9

Il gene “disattivato” dai ricercatori su topi vivi è PCSK9, notoriamente coinvolto nella regolazione dei livelli di colesterolo nel sangue. Alcune varianti mutate di questo gene causano l’ipercolesterolemia familiare, una condizione genetica rara caratterizzata dal rischio elevato di gravi malattie cardio e cerebro-vascolari, come infarto e ictus, anche in giovane età. “In alcuni pazienti con la malattia, il gene è più attivo del normale e questo comporta una minor efficacia delle cellule del fegato nel ‘catturare’ il cosiddetto colesterolo ‘cattivo’, LDL”, spiega Angelo Lombardo, Responsabile del Laboratorio di Regolazione epigenetica e modificazione mirata del genoma all’SR-Tiget di Milano e Professore presso l’Università Vita-Salute San Raffaele. “La conseguenza è un innalzamento dei livelli di colesterolo nel sangue, a sua volta responsabile dell’aumento di rischio cardio-vascolare”, aggiunge.

L’editing genetico è una sorta di interruttore molecolare

Negli ultimi anni sono state sviluppate diverse terapie innovative che puntano a inattivare il gene PCSK9 in pazienti con ipercolesterolemia familiare, tra i quali una piattaforma di editing genetico che agisce sulla sequenza di DNA, e altre sono in avanzata fase di sperimentazione. Per vari motivi, però, PCSK9 rappresenta anche un ottimo bersaglio per la nuovissima tecnologia di silenziamento epigenetico, una tecnica che consente di spegnere l’espressione di un gene bersaglio. L’epigenetica è quell’insieme di meccanismi che regola lo stato di espressione dei geni, cioè il fatto che siano accesi o spenti, senza intervenire sulla sequenza di DNA. Per esempio, può trattarsi dell’aggiunta o dell’eliminazione di particolari gruppi chimici alla molecola di DNA, tale da renderla più o meno accessibile al macchinario cellulare che dà il via al processo responsabile della sintesi di proteine. Per silenziamento epigenetico si intende quindi la possibilità di spegnere l’espressione di un gene bersaglio intervenendo proprio su questi meccanismi. “È una sorta di interruttore molecolare che impedisce la conversione dell’informazione contenuta nel gene bersaglio nella proteina corrispondente”, spiega Lombardo, tra i pionieri mondiali di questa tecnologia.

Nei modelli animali il gene viene “spento” in modo stabile e duraturo

L’approccio sviluppato dai ricercatori italiani ha dato da subito ottimi risultati negli esperimenti in vitro, in linee cellulari, ma mancava ancora una prova in vivo: un tassello fondamentale per poter passare dal bancone di laboratorio al letto del paziente. Ed è esattamente questa la prova ottenuta dal gruppo di Lombardo per il gene PCSK9. Per prima cosa i ricercatori hanno sviluppato molecole programmate per riconoscere e spegnere questo gene, aggiungendo particolari gruppi chimici alla sua sequenza. Il secondo passaggio è stato incapsulare gli editori in nanoparticelle lipidiche, analoghe a quelle utilizzate per i vaccini anti-Covid a base di mRNA, che sono state infine somministrate in modelli murini. “Abbiamo effettivamente confermato che nei modelli sperimentali trattati PCSK9 viene spento in modo stabile e a lungo termine” sottolinea Martino Alfredo Cappelluti, primo autore dello studio. Questo risultato positivo apre ora varie e interessanti prospettive, a partire dallo sviluppo di farmaci basati su silenziamento epigenetico per l’ipercolesterolemia, sia familiare sia acquisita, cioè non causata da mutazioni in singoli geni e decisamente più comune.

Aperta la strada al silenziamento genetico contro altre malattie

“Rispetto ad altri trattamenti pur innovativi diretti contro PCSK9 – commenta Lombardo – questo approccio potrebbe avere numerosi vantaggi, trattandosi di una terapia da effettuare una sola volta nella vita, che non modifica la sequenza del DNA (con tutti i rischi che questo potrebbe comportare) e con effetti potenzialmente reversibili. Inoltre, la dimostrazione di efficacia ottenuta costituisce una base molto solida per sviluppare strategie di silenziamento epigenetico dirette sempre al fegato per altre malattie, come l’epatite B, ma anche ad altri organi, come il sistema nervoso centrale”. Considerando l’interesse dell’Istituto SR-Tiget nel trasferire i risultati della ricerca al paziente, già nel 2019, Fondazione Telethon e Ospedale San Raffaele, insieme ai Professori Lombardo e Naldini, ideatori scientifici, avevano fondato una startup, Epsilen Bio, dedicata proprio allo sviluppo di una piattaforma di silenziamento epigenetico per il trattamento di varie malattie. La startup è stata finanziata da Sofinnova-Telethon e acquisita due anni dopo dall’americana Chroma Medicine Inc. di Boston, una delle più importanti aziende di silenziamento epigenetico al mondo, di cui Lombardo è Co-Fondatore.

Keypoints

  • Il silenziamento epigenetico consente di “spegnere” il gene responsabile dell’ipercolesterolemia senza modificare il DNA
  • L’editing genetico è stato effettuato con successo, per la prima volta, su topi vivi
  • Il gene “disattivato” dai ricercatori su topi vivi è PCSK9
  • Negli ultimi anni sono state sviluppate diverse terapie innovative che puntano a inattivare il gene PCSK9 in pazienti con ipercolesterolemia familiare
  • L’epigenetica è quell’insieme di meccanismi che regola lo stato di espressione dei geni
  • L’approccio sviluppato dai ricercatori italiani ha dato da subito ottimi risultati negli esperimenti in vitro
  • La dimostrazione di efficacia ottenuta costituisce una base molto solida per sviluppare strategie di silenziamento epigenetico contro altre malattie
  • La startup Epsilen Bio mira allo sviluppo di una piattaforma di silenziamento epigenetico per il trattamento di varie malattie

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