La startup franco-belga Elkedonia ha chiuso un round seed da 11,25 milioni di euro per sviluppare un neuroplastogeno first-in-class, un tipo di terapia che ripristina la capacità del cervello di formare nuove connessioni neurali, per il trattamento della depressione maggiore, inclusi i casi resistenti al trattamento, con un approccio ad azione rapida che non induce dipendenza.  

Al round ha partecipato anche Angelini Ventures ed è stato co-guidato da Kurma Partners, WE Life Sciences e dal fondo French Tech Seed di Bpifrance, con la partecipazione di Argobio, CARMA Fund, Capital Grand Est e Sambrinvest. 

«Ritengo che il supporto a Elkedonia sia un’iniziativa fondamentale per rispondere ai bisogni insoddisfatti delle persone con depressione – commenta a INNLIFES Fabrizio Calisti, Medical director di Angelini Ventures e psichiatra – La sfida clinica della risposta parziale o insoddisfacente ai trattamenti ora disponibili rimane un enorme problema, oltretutto in forte crescita anche a causa di un aumento della prevalenza dei disturbi psichiatrici. L’investimento è mirato allo sviluppo di nuove terapie basate su meccanismi innovativi e rappresenta un passo cruciale verso l’ampliamento dell’armamentario a disposizione degli psichiatri, con la speranza di offrire risposte più efficaci a coloro che faticano a trovare sollievo».  

Ma cosa sviluppa esattamente Elkedonia? INNLIFES ha parlato in esclusiva con la CEO e co-fondatrice Delphine Charvin, che è passata dal suo ruolo di operating partner in Argobio per guidare la nuova venture. Charvin porta in Elkedonia due decenni di esperienza nello sviluppo farmaceutico, incluso il suo precedente ruolo come CSO di Prexton Therapeutics, che ha contribuito a far crescere, dall’identificazione del lead fino alla Fase II clinica, prima della sua acquisizione da parte di Lundbeck. 

Il nome dell’azienda è piuttosto distintivo. Da dove viene “Elkedonia”? 

«Elkedonia è la contrazione tra Elk e anedonia, che è un sintomo chiave della depressione, ossia l’incapacità di provare piacere dalle attività che dovrebbero portarlo. Il nome riflette il nostro focus principale: prendere di mira la proteina Elk1 per trattare questo aspetto debilitante della depressione.»

Cosa rende il vostro approccio neuroplastogeno diverso dai trattamenti esistenti per la depressione come la ketamina o gli antidepressivi tradizionali?

«La novità è davvero il target Elk1. Siamo molto a valle, non siamo a livello della sinapsi, siamo all’interno delle cellule. Stiamo cercando di agire su questi fattori di trascrizione perché sono fondamentali in un particolare circuito cerebrale chiamato sistema della ricompensa che è compromesso nell’anedonia e nella depressione in generale. Inibendo questi fattori di trascrizione, miriamo a ripristinare il funzionamento del circuito della ricompensa agendo sulla plasticità neuronale ma anche sull’infiammazione.

Poiché è a valle, ci aspettiamo di non avere gli effetti collaterali degli antidepressivi classici che sono così a monte da indurre anche altri effetti come dipendenza, addiction, o talvolta persino allucinazioni. Nel nostro caso, ci aspettiamo di essere più precisi, più efficaci e con meno effetti collaterali.»

Ci dice qualcosa di più sul fatto che le vostre molecole non inducono dipendenza e non sono allucinogene, specialmente per i giovani?

«Ci sono due aspetti da risolvere nella depressione in questo momento. Gli antidepressivi classici sono lenti ad agire, ossia possono volerci dalle quattro alle sei settimane prima di vedere un effetto, che è troppo lungo rispetto al rischio di suicidio nei pazienti giovani o anziani con depressione. C’è un trattamento che è derivato dalla ketamina che può agire molto rapidamente, ma provoca una forte dipendenza.

È molto difficile prescrivere trattamenti che inducono dipendenza ad adolescenti o giovani che sono più a rischio di sviluppare dipendenze. Nel nostro caso, Elk1 è anche coinvolto nel circuito della ricompensa ed è stato dimostrato in modelli animali che il nostro approccio può invertire le dipendenze indotte da cocaina o altre fonti. Ecco perché possiamo dire che con questa nuova modalità di azione non svilupperemo dipendenza.»

Come può questo approccio risolvere il problema della depressione resistente al trattamento, che colpisce quasi un terzo dei pazienti?

«La risposta viene da uno studio clinico che ha misurato i livelli della proteina Elk1 nel sangue dei pazienti prima e dopo otto settimane di terapia con antidepressivi tradizionali. I risultati sono stati illuminanti: nei pazienti che hanno risposto bene alla cura, i livelli di Elk1 sono diminuiti significativamente. Al contrario, nei pazienti resistenti al trattamento, questi livelli sono rimasti elevati.

Questo ci ha fatto capire che Elk1 potrebbe essere la chiave: se riusciamo a ridurre artificialmente i livelli di questa proteina anche nei pazienti resistenti, dovremmo ottenere lo stesso effetto antidepressivo che si vede nei pazienti che rispondono naturalmente ai farmaci tradizionali.

Quello è stato il punto di partenza del programma. Poi nel laboratorio accademico della Dr.ssa Jocelyne Caboche, che è davvero l’esperta di questi pathway di segnalazione, ha sviluppato uno strumento farmacologico che è in grado di diminuire selettivamente questi target. Abbiamo testato questo strumento in modelli animali e infatti questa modalità di azione può diminuire tutti i sintomi della depressione inclusa l’anedonia.»

State anche sviluppando biomarcatori. Potete parlarci di più di questo approccio di medicina di precisione?

«Stiamo sviluppando due tipi di biomarcatori. Uno è per identificare i pazienti che hanno più probabilità di rispondere al trattamento, un compagno diagnostico. Il secondo tipo è per misurare quantitativamente la risposta al trattamento per essere in grado di dire molto rapidamente se i pazienti stanno rispondendo o no.

Questo è molto importante in psichiatria perché finora è con scale cliniche che definiamo come includiamo i pazienti nel trattamento o misuriamo l’effetto, questionari che non sono molto sensibili. Tutto il settore si sta ora muovendo verso misure biologiche. Basandoci sullo studio clinico che ho menzionato, siamo fiduciosi che saremo in grado di sviluppare un biomarcatore semplice per prima identificare i pazienti ma anche seguire la risposta al trattamento.»

Da chi è composto il vostro team? Quante persone lavorano in azienda e come pensate si espanderà in futuro?

«È la prima azienda costruita da Argobio Studio, quindi è la nostra società madre. Da lì tutto è iniziato due anni fa: eravamo un team di un entrepreneur in residence, io come operating partner e avevamo anche una scientific project manager, Mélanie Rouillier, che ha lavorato in collaborazione con Jocelyne Caboche, che ho citato prima, la ricercatrice da cui proviene questa innovazione.

Ora stiamo facendo la transizione da Argobio a Elkedonia. I primi membri del team di Elkedonia sono Mélanie Rouillier, io e Jocelyne, che ora è a capo del Scientific Advisory Board. Abbiamo anche un CFO, quindi siamo quattro nel team per ora, ma molto rapidamente dovremmo essere nove perché abbiamo già alcuni consulenti che lavorano con noi sulla chimica, sulla farmacologia e sui biomarcatori e il piano è averli come parte integrante del team.»

Quali sono le vostre milestone chiave per i prossimi 24 mesi?

«Il primo obiettivo con questo round seed è davvero lanciare il programma di drug discovery. Tra 24 mesi da ora, dovremmo avere un candidato lead, una piccola molecola che ha mostrato efficacia in un modello animale traslazionale, ma non ancora un candidato clinico. Dovremmo anche aver identificato biomarcatori, rafforzato il team per prepararci per un round di Serie A, e avvicinarci alla clinica. Il primo trial clinico è atteso nel 2029.»

State pianificando discussioni normative con autorità come l’EMA?

«Pianifichiamo di farlo abbastanza presto, e di avere contatti regolari con loro, più specificamente sugli aspetti dei biomarcatori per identificare criteri per includere i pazienti e stratificarli. La depressione è davvero un campo che si sta muovendo ora in termini di regolamentazione, quindi dobbiamo essere vicini all’EMA.»

Qual è la vostra visione a lungo termine per le partnership?

«Molto probabilmente ad un certo punto faremo partnership con una azienda farmaceutica specializzata in disturbi psichiatrici per aiutarci a condurre i trial clinici chiave come la Fase III. Quello che potremmo fare è arrivare fino alla proof of concept nei pazienti, uno studio di Fase II, e poi fare partnership con una big pharma per i passi successivi. Abbiamo già contatti con player chiave nel settore sia Europei che internazionali che vogliono vedere i nostri aggiornamenti ogni sei mesi, perché c’è un alto bisogno nel settore per qualcosa di nuovo.»

Che impatto sperate di avere sui 300 milioni di persone colpite dalla depressione a livello globale?

«La nostra ambizione è di essere in grado di prendere di mira tutti i pazienti, inclusi i giovani, gli adolescenti, gli anziani, che sono per ora esclusi dai trattamenti attuali. Portare qualcosa che può agire velocemente per ridurre davvero il rischio di suicidio legato a queste condizioni, e portare un sollievo duraturo per evitare la cronicità della depressione. Quello sarebbe davvero il nostro obiettivo.»