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Farmaci orfani: le sfide della ricerca clinica e l’importanza del drug repositioning

Perché ne stiamo parlando
In occasione della Giornata delle Malattie Rare, abbiamo chiesto al nefrologo Francesco Emma dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di illustrare a INNLIFES le sfide per avviare studi clinici sulle malattie rare orfane di trattamento.

Farmaci orfani: le sfide della ricerca clinica e l’importanza del drug repositioning
Francesco Emma, Responsabile Unità Operativa Complessa di Nefrologia, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù

Si chiamano farmaci orfani. Sono i medicinali utilizzati per la diagnosi, la prevenzione e il trattamento delle malattie rare. Malattie considerate tali, in Europa, quando colpiscono non più di 5 persone ogni 10.000 abitanti.

La difficile comprensione della fisiopatologia, il numero limitato di pazienti da arruolare negli studi clinici e il ridotto interesse commerciale da parte delle industrie farmaceutiche, considerato l’inferiore ritorno economico dell’investimento in R&D, sono alcuni fattori che ostacolano lo sviluppo di nuove terapie per i malati rari. Per questo, per stimolare la ricerca sui farmaci orfani, le agenzie regolatorie hanno predisposto una serie di incentivi, come lo sviluppo clinico accelerato, costi di commercializzazione più bassi e l’esclusività di mercato per 10 anni.

“Un potenziale approccio per ridurre i tempi e i costi di R&D è quello di trovare nuove indicazioni terapeutiche per farmaci già esistenti, già approvati per altre malattie, più comuni” spiega Francesco Emma, responsabile dell’Unità Operativa Complessa di Nefrologia dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma. “Concentrando infatti la ricerca su composti già testati sugli esseri umani, per i quali sono stati già raccolti i dati su efficacia e sicurezza, si riduce la necessità di lunghi ed estesi test preclinici”.

Malattie rare e drug repositioning

Questa strategia è definita drug repositioning (o repurposing) e indica il riposizionamento di un farmaco. La strategia punta infatti a valutare il possibile utilizzo di medicinali già in uso clinico per il trattamento di malattie che non sono quelle indicate nel foglietto illustrativo. Per usi, cioè, off the label.

Il vantaggio? “Avendo già superato l’iter, lungo e costoso, per arrivare all’approvazione per uso umano, in genere (ma non sempre) è necessaria solo la validazione clinica della nuova indicazione terapeutica. E oggi, grazie all’automazione HTS (High-Throughput Screening) e HCS (High-Content Screening), è possibile analizzare a tappeto un gran numero di composti in breve tempo, identificarne l’attività farmacologica e valutare così più agilmente il riposizionamento di farmaci per il trattamento delle malattie rare” puntualizza Emma, che sulla rivista Journal of Inherited Metabolic Disease ha illustrato le potenzialità dell’High-Content drug screening per le malattie rare.

L’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù è un centro di riferimento per le malattie rare a livello nazionale, attraverso la Rete regionale delle malattie rare del Lazio, e a livello internazionale, attraverso la partecipazione alle Reti di Riferimento Europee (ERN, European Reference Networks). E il nefrologo Emma da anni studia le malattie rare renali, conducendo studi clinici (e preclinici) con l’obiettivo di mettere a punto nuove terapie. “La maggior parte delle malattie rare sono disturbi gravi con esigenze mediche insoddisfatte. Sviluppare nuove terapie è dunque una priorità, in particolare per quelle malattie che ancora non hanno alcuna opzione terapeutica”.

Quando si parla di malattie orfane di trattamento, quali sono le principali sfide da affrontare per avviare la sperimentazione clinica?

Innanzitutto la scrittura dello studio clinico, in quanto i pazienti sono per definizione molto pochi, per cui immaginare di fare un trial clinico seguendo gli stessi canoni di rigore necessari per le malattie più comuni è impossibile.

Intende perché non è possibile arruolare un numero sufficientemente alto di pazienti?

Esatto. Per questo per le malattie rare si tende a usare protocolli meno stringenti, adattando i disegni dello studio clinico alla rarità della malattia. Questo vuol dire, per esempio, che non viene usato spesso un gruppo di controllo. Altra sfida: trovare i centri che abbiano l’expertise per condurre le sperimentazioni cliniche. I pazienti sono geograficamente dispersi sul territorio ma non è semplice condurre studi multicentrici sulle malattie rare, perché non tutte le strutture ospedaliere hanno il know-how necessario, per cui sono i pazienti a dover viaggiare.

E molte volte a dover viaggiare sono piccoli pazienti e le loro famiglie.

Sì. Le malattie rare hanno spesso esordio nei primissimi anni di vita e questo determina due ordini di problemi. Il primo: i trial possono essere condotti solo nei centri accreditati per studi con pazienti pediatrici. Il secondo ha a che fare col fatto che alcune di queste malattie sono evolutive, per cui bisogna cercare di intervenire il prima possibile.

I malati rari rappresentano un mercato ristretto rispetto alla popolazione generale, quindi c’è anche la questione economica: lo sviluppo di farmaci orfani è poco vantaggioso per l’industria farmaceutica.

Parliamo di malati rari quindi il bacino di mercato è inevitabilmente ristretto. Proprio per questo sono state adottate una serie di politiche al fine di incentivare l’interesse dell’industria. E di fatto i dati ci indicano un rinnovato interesse per le malattie rare.

Per ridurre i costi della ricerca e dello sviluppo, come dicevamo, entra in gioco anche il drug repositioning.

Poter utilizzare farmaci già studiati e già immessi sul mercato per altre indicazioni terapeutiche può essere una strategia vincente, anche in termini di costi e tempi. Perché in laboratorio si possono testare in modelli preclinici diversi composti già sul mercato e passare poi alla sperimentazione umana. Ma non bisogna sottovalutare anche il fatto che i malati rari sono pazienti fragili. Usare quindi una molecola già approvata per uso umano e di cui si conosce il profilo di sicurezza è molto importante. Tuttavia, non bisogna dare per scontato che una molecola con un buon profilo di sicurezza in una determinata condizione clinica lo sia necessariamente in un’altra. Pertanto gli studi devono comunque sempre essere rigorosi ed effettuati con la massima sicurezza possibile per i pazienti.

La legislazione sulle malattie rare ha cercato di semplificare l’accesso a questi farmaci. In Europa, l’EMA con la Orphan Drug Designation assegna la qualifica di farmaco orfano rendendone così possibile la prescrizione anche off label ai pazienti con malattie rare.

Keypoints

  • I farmaci orfani sono i medicinali utilizzati per la diagnosi, la prevenzione e il trattamento delle malattie rare
  • Il drug repositioning è una strategia per ridurre costi e tempi di ricerca e sviluppo ed è un approccio a cui si ricorre anche per portare più velocemente sul mercato terapie dei malati rari
  • Questa strategia punta a valutare il possibile utilizzo di medicinali già in uso clinico per trattare malattie che non sono quelle indicate nel foglietto illustrativo
  • L’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma è un centro di riferimento per le malattie rare
  • Francesco Emma è Responsabile dell’Unità Operativa Complessa di Nefrologia del Bambino Gesù di Roma e illustra alcune sfide della ricerca clinica per le malattie rare
  • I pazienti da arruolare nei trial clinici sono per definizione pochi
  • La presenza non capillare di centri specializzati in malattie rare e accreditati per gli studi clinici pediatrici rende difficile la conduzione di studi multicentrici

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