«I pazienti americani hanno più opportunità terapeutiche mentre quelli europei hanno maggiori certezze sui farmaci che assumono». A questa conclusione è giunto Gianluca Miglio, professore associato di Farmacologia presso l’Università degli Studi di Torino osservando i risultati di uno studio che ha condotto insieme al collega Armando Genazzani e a un gruppo di ricercatori dell’Università del Piemonte Orientale Amedeo Avogadro, dell’Azienda USL di Ferrara, e dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano.

Il team ha comparato 162 indicazioni terapeutiche di 80 medicinali per tumori solidi e ematologici approvati dall’EMA tra gennaio 2015 e settembre 2022 con le corrispondenti indicazioni della FDA. E l’analisi, pubblicata su The Lancet Oncology, ha restituito un quadro di significative differenze regolatorie: tra le 66 indicazioni terapeutiche in cui era possibile determinare quale Agenzia avesse approvato la popolazione più ampia, l’indicazione FDA era più ampia nell’80% dei casi (54 indicazioni più ampie per FDA contro le 18 per EMA).

«L’FDA», racconta Miglio, «è stata più incline ad ampliare il bacino dei pazienti che potenzialmente avrebbero potuto beneficiare del farmaco, mentre l’EMA è stata maggiormente incline a riservare il farmaco ai pazienti per i quali vi era una dimostrazione chiara di sicurezza, efficacia e qualità dei medicinali».

Le differenze tra le indicazioni terapeutiche: dalla posizione del farmaco nella terapia ai biomarcatori

Le differenze sostanziali identificate tra le indicazioni terapeutiche di EMA ed FDA riguardano diversi aspetti: la posizione del farmaco nel contesto terapeutico; la necessità che i pazienti fossero refrattari a terapie precedenti; la necessità di ricorrere a biomarcatori come requisito di eleggibilità; i trattamenti concomitanti; le caratteristiche specifiche dei pazienti; la popolazione pediatrica, e indicazioni «agnostiche» rispetto al tipo di tumore.

Differenze più evidenti per i tumori ematologici, e accentuate rispetto a 20 anni fa

«In circa il 52% dei casi erano presenti differenze clinicamente significative», più pronunciate nelle indicazioni per tumori ematologici (61,2%) rispetto ai tumori solidi (47,8%), riporta Miglio. Dissomiglianze di approcci che negli anni, anziché attenuarsi, si sono accentuate: «tra il 1999-2008 le differenze clinicamente rilevanti erano solo nel 10% dei casi», racconta il professore di Farmacologia dell’Università degli Studi di Torino.

Ma a che cosa si devono queste divergenze?

Gli autori nello studio propongono diverse possibili spiegazioni: le due agenzie potrebbero bilanciare in modo diverso i dati dei dossier e le possibili estrapolazioni; potrebbero quantificare in modo diverso i benefici e rischi; ci sarebbe una diversa propensione al rischio regolatorio in base ai rispettivi quadri normativi e alle misure di mitigazione del rischio post-autorizzazione; un ruolo potrebbe avere la tendenza delle agenzie a mantenere una coerenza con decisioni precedenti; ci sarebbero differenti politiche riguardo alle analisi di sottogruppi.

Le indicazioni più ampie concesse dalla FDA hanno comportato benefici concreti o rischi maggiori rispetto all’Europa?

Sebbene la ricerca non fosse specificamente indirizzata a valutare gli esiti clinici di queste differenze, è plausibile che esse abbiano influenzato l’impiego clinico dei medicinali, specifica Gianluca Miglio, con conseguenti variazioni in termini di benefici e di rischi. Il ricercatore sottolinea due aspetti: «Le indicazioni spesso evolvono dopo la prima autorizzazione, poiché nuove evidenze sul rapporto beneficio/rischio vengono continuamente raccolte e valutate dalle agenzie, portando a possibili restringimenti o ampliamenti.»

E poi «le differenze nelle conclusioni delle due agenzie non derivano da diverse capacità di giudizio, ma riflettono piuttosto diversi approcci nel definire l’equilibrio tra rischi e benefici, nella tendenza ad accettare evidenze con diversi gradi di incertezza, e nella propensione ad adottare contromisure correttive quando necessario. Un esempio significativo è la maggiore inclinazione della FDA, rispetto all’EMA, a richiedere il ritiro di medicinali precedentemente autorizzati attraverso procedure accelerate quando le evidenze iniziali di sicurezza ed efficacia non vengono confermate in studi successivi».

Negli ultimi tre anni, la FDA ha revocato ben 17 indicazioni oncologiche che erano state inizialmente approvate attraverso il percorso accelerato. Nello stesso periodo, solo due autorizzazioni all’immissione in commercio condizionate (CMA) sono state ritirate dal mercato europeo.

Le differenze temporali nella sottomissione dei dossier a EMA e FDA potrebbero spiegare le divergenze osservate?

«Abbiamo considerato questa ipotesi ma riteniamo che non abbia influenzato significativamente i risultati, per tre ragioni principali», afferma Miglio. «Primo, l’intervallo tra le sottomissioni alle due agenzie è tipicamente di pochi mesi, insufficiente per giustificare cambiamenti sostanziali nel corpus delle evidenze. Le variazioni significative nei dati richiedono solitamente periodi più lunghi, da mesi ad anni.

Secondo, non esiste una sequenza fissa nella sottomissione dei dossier (alcuni vanno prima all’EMA, altri prima alla FDA, altri contemporaneamente), quindi eventuali differenze nella maturità dei dati non avrebbero un impatto sistematico. Terzo, entrambe le agenzie effettuano una valutazione preliminare per verificare la completezza del dossier prima dell’esame approfondito. Per questi motivi, è improbabile che le discrepanze osservate derivino dal diverso grado di maturità dei dossier al momento della sottomissione».

Il peso delle diverse organizzazioni dei sistemi sanitari in USA e nei Paesi Europei

Le differenze strutturali tra il sistema europeo e quello statunitense sull’approccio regolatorio hanno influenzato le decisioni? I ricercatori riconoscono che il loro studio non è stato progettato per indagare direttamente questa correlazione, ma «in effetti, sebbene entrambi i contesti regolatori condividano principi fondamentali volti a garantire sicurezza, efficacia e qualità dei medicinali, le profonde differenze nei sistemi sanitari potrebbero effettivamente riflettersi nelle decisioni regolatorie», spiega Miglio.

«L’approccio europeo presenta una complessità intrinseca: le indicazioni approvate dall’EMA vengono recepite dagli Stati membri, ma l’effettiva disponibilità dei farmaci richiede ulteriori valutazioni da parte degli enti regolatori nazionali. Per esempio, in Italia l’AIFA valuta l’innovatività del prodotto e definisce regimi di dispensazione e rimborsabilità. Questa struttura a più livelli riflette la natura dell’UE come insieme integrato di Stati e sistemi sanitari, prevalentemente pubblici.

Il sistema statunitense, strutturato diversamente, attribuisce ruoli e responsabilità differenti ai soggetti interessati, come assicurazioni sanitarie e pazienti. A queste differenze strutturali si aggiungono quelle legislative e procedurali tra le due agenzie».

Prossimo passo: studiare l’evoluzione temporale delle approvazioni

È prassi comune che le aziende richiedano variazioni negli anni successivi alla prima approvazione, supportandole con nuove evidenze che aggiornano quelle iniziali. Questo processo può tradursi in un rafforzamento delle conclusioni originali, in un’estensione dell’indicazione, o talvolta in una loro confutazione parziale o totale. I medicinali oncologici e oncoematologici esaminati nello studio pubblicato su The Lancet Oncology seguono questo pattern evolutivo, con casi di estensione delle indicazioni nel tempo, ma anche di ritiri dal mercato.

Il team di ricerca sta attualmente lavorando sull’analisi di queste «traiettorie» regolatorie, considerate di grande interesse «poiché riflettono diversi aspetti, inclusi il comportamento delle aziende e delle agenzie, e le dinamiche degli studi clinici», sottolinea Miglio. «L’obiettivo non è solo descrivere l’evoluzione temporale delle approvazioni, ma soprattutto identificare le ragioni sottostanti che determinano questi diversi percorsi regolatori».

I tentativi di armonizzazione in corso

Le differenze nelle valutazioni delle indicazioni terapeutiche dei farmaci tra EMA e FDA si sono acuite negli anni, ma per cercare di creare un coordinamento tra i due regolatori si stanno formulando proposte operative, pur nel rispetto dell’autonomia decisionale: «L’EMA e la FDA operano in modo indipendente e autonomo quando valutano i dossier sottomessi dalle aziende. Tuttavia, tra le due Agenzie c’è un intenso dialogo e negli anni ci sono state diverse occasioni di confronto e condivisione delle esperienze su diversi tempi. Tutto ciò mira a mantenere nel tempo un alto livello di competenze scientifiche di fronte al progresso scientifico e tecnologico».