Un innovativo inibitore dell’enzima callicreina plasmatica offre un’alternativa orale alle terapie esistenti per angioedema ereditario che richiedono somministrazione endovenosa o sottocutanea, riducendo significativamente il carico terapeutico per i pazienti pediatrici dai 12 anni in su e gli adulti.

L’approvazione da parte dell’FDA è del 3 luglio scorso; anche in Europa, dove ha ottenuto la designazione di farmaco orfano, si attende a breve una decisione (l’applicazione è stata fatta un anno fa).

L’angioedema ereditario è una malattia genetica autosomica dominante rara che colpisce circa 1 persona su 50mila in tutto il mondo; in Italia è stata calcolata una prevalenza di 1 su 64mila persone attraverso uno studio nazionale di ITACA.

Sebetralstat rappresenta una nuova classe terapeutica che inibendo la callicreina plasmatica previene o attenua i sintomi dell’angioedema, ossia gonfiori della cute, delle mucose e degli organi interni. Gli attacchi possono infatti interessare diverse parti del corpo, inclusi viso, mani, piedi, genitali, tratto gastrointestinale e, in modo particolarmente pericoloso, la laringe. Quando l’edema colpisce la laringe può causare ostruzione delle vie aeree e rappresentare un’emergenza medica potenzialmente fatale. Si calcola che circa la metà dei pazienti sviluppi fino a dieci attacchi ogni anno, con gravità molto variabile.

Le origini della malattia e il vantaggio del farmaco

La malattia è causata da un deficit della proteina plasmatica C1 inibitore, dovuto a mutazioni nel gene del C1-INH. Questa carenza fa sì che la callicreina plasmatica rimanga attiva in modo incontrollato, portando così a un’eccessiva produzione di bradichinina. La bradichinina si lega ai recettori B2 sulle cellule endoteliali, causando un aumento della permeabilità vascolare, che si manifesta con edema, gonfiore, crampi e dolore.

Il vantaggio principale di questo farmaco che inibisce la callicreina è la somministrazione orale, che consente ai pazienti di trattare immediatamente gli attacchi non appena compaiono i primi sintomi, senza la necessità di iniezioni o di recarsi in ospedale.

Studi clinici KONFIDENT: l’evidenza dell’efficacia che ha convinto FDA

L’approvazione di sebetralstat si basa sui risultati del trial clinico di fase III KONFIDENT, il più grande studio mai condotto nell’angioedema ereditario, che ha arruolato 136 pazienti da 66 centri in 20 paesi (una trentina solo in Europa). In Italia lo studio è stato svolto a Padova e San Donato Milanese, in due siti creati dall’azienda sviluppatrice del farmaco KalVista.

Lo studio è stato un trial randomizzato, in doppio cieco, crossover a 3 vie che ha valutato la sicurezza e l’efficacia di sebetralstat 300 mg e 600 mg versus placebo; già alla dose di 300 mg ha ottenuto l’inizio del sollievo dei sintomi in 1,6 ore, oltre a garantire una riduzione della gravità degli attacchi e una risoluzione più veloce degli attacchi rispetto al placebo, e con buoni profili di sicurezza.

Lo studio di estensione KONFIDENT-S in aperto ha dimostrato che i pazienti sono stati in grado di trattare l’attacco entro una mediana di 10 minuti dall’insorgenza dei sintomi.

Il percorso regolatorio europeo

L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha validato la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (MAA) per sebetralstat nel luglio del 2024.

Recentemente, il ministero della Salute, del Lavoro e del Welfare del Giappone ha concesso a sebetralstat la designazione di farmaco orfano e l’azienda ha sottoposto una domanda NDA.

In Europa per il farmaco è attivo l’Early Access Program (EAP), usufruibile anche in Italia. Questo programma permette ai pazienti eleggibili, di età pari o superiore a 12 anni con diagnosi di angioedema ereditario tipo I o II, sia che abbiano già partecipato a trial clinici (“post-trial”) sia che non abbiano mai ricevuto il farmaco (“naïve”), di ricevere sebetralstat prima dell’approvazione e della commercializzazione ufficiale, se il medico curante lo ritiene appropriato.

L’EAP è particolarmente importante per chi ha opzioni terapeutiche limitate o non ha risposto alle terapie disponibili. Ogni Stato membro dell’UE, inclusa l’Italia, gestisce l’attivazione e le modalità operative dell’EAP secondo le proprie regole nazionali.

Il farmaco ha anche ottenuto il “Innovation Passport” del Regno Unito dall’MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency), che fornisce l’accesso al percorso ILAP (Innovative Licensing and Access Pathway) progettato per accelerare i tempi di commercializzazione.