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Fibrosi cistica: una paziente migliora grazie ad una terapia ancora non prescrivibile in Europa, i suoi organoidi ne hanno previsto l’efficacia

Perché ne stiamo parlando
Gli organoidi aiutano a prevedere la risposta ad un farmaco, e forniscono nuove prospettive terapeutiche a pazienti per i quali in Europa non sono ancora autorizzati farmaci attivi sulle loro mutazioni causa di fibrosi cistica. È quanto dimostra uno studio condotto dal gruppo di ricerca di Claudio Sorio dell’Università di Verona sulla fibrosi cistica, pubblicato recentemente su iScience.

Fibrosi cistica: una paziente migliora grazie ad una terapia ancora non prescrivibile in Europa, i suoi organoidi ne hanno previsto l’efficacia
Claudio Sorio, Professore Associato di Patologia Generale, Università degli Studi di Verona

Una paziente affetta da fibrosi cistica ha ottenuto notevoli benefici clinici grazie alla somministrazione di un farmaco a cui, per le vigenti normative, non avrebbe avuto accesso. A ciò ha contribuito lo studio dei suoi organoidi, in questo caso ottenuti in laboratorio dalle cellule della paziente, portatrice di rare mutazioni nel gene CFTR, responsabile della malattia. La ricerca dimostra che chi è affetto da fibrosi cistica, avendo almeno una mutazione (A234D) del gene CFTR, può trarre beneficio dal trattamento con i farmaci modulatori di CFTR attualmente approvati per uso clinico in presenza di altre mutazioni dello stesso gene. La paziente è seguita presso il Centro Fibrosi Cistica dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona che ha collaborato allo studio multicentrico, mentre la parte che riguarda lo sviluppo e l’analisi degli organoidi intestinali è stata condotta dall’equipe del Professor Claudio Sorio, Professore Associato di Patologia Generale presso l’Università degli Studi di Verona, che ha spiegato come si è arrivati a questo importante risultato.

Voi avete analizzato un genotipo CFTR molto raro, identificato come W57G/A234D, quanti pazienti in Italia presentano questa variante?

Oltre alla paziente in trattamento, non ci risultano altri pazienti in Italia con queste varianti. Per la variante A234D sappiamo che è riportato un solo caso, nel database francese CFTR France.

Ciò che interessava era sapere se un trattamento potesse essere utile o meno per quella paziente. A quali risultati siete giunti?

Questo è ciò che si cerca di capire con il “theratyping”, cioè la sperimentazione a livello cellulare, in questo caso su organoidi realizzati a partire da cellule del paziente, di terapie già in uso clinico. Nel nostro caso, abbiamo scoperto che la variante della paziente A234D risponde a diversi farmaci modulatori di CFTR.
Il nostro studio ha quindi dimostrato in modelli cellulari derivati da una paziente che chi è affetto da fibrosi cistica avendo almeno una variante A234D del gene CFTR può avere benefici terapeutici utilizzando i farmaci modulatori di CFTR attualmente approvati per uso clinico, permettendo quindi ai medici di poter prendere in considerazione anche questi per i pazienti con questa variante genetica anche in assenza di altre mutazioni per cui queste terapie sono già approvate.

Come sta ora la paziente a cui avete poi somministrato il farmaco Ivacaftor off label?

La risposta nella paziente è stata sicuramente positiva: in un breve lasso di tempo, i livelli di cloruro nel sudore, un indicatore fondamentale per la diagnosi di fibrosi cistica, sono rapidamente ritornati alla normalità. Questo è particolarmente significativo poiché tali livelli non tendono a cambiare con le terapie standard, a meno che non si utilizzino farmaci che agiscono sul CFTR. Particolarmente rilevante è che i sintomi respiratori si siano ridotti e la funzione polmonare sia migliorata.

Perché è importante avere un farmaco specifico per una specifica variante? Avete capito perché Ivacaftor si è rivelato efficace?

È molto importante avere un farmaco mirato per trattare una specifica variante genetica perché le mutazioni possono influenzare diversi parti della proteina bersaglio. Nel caso di Ivacaftor, è stato dimostrato che la sua efficacia deriva dalla sua capacità di legarsi ad una regione specifica della proteina, stabilizzandone la conformazione attiva. Ivacaftor è stato in grado di agire efficacemente nonostante le mutazioni presenti, garantendo un risultato terapeutico positivo. Da notare che anche le combinazioni di Ivacaftor con altri farmaci già approvati per altre mutazioni del gene CFTR sono risultate efficaci dando quindi al medico la possibilità di variare il tipo di trattamento qualora lo ritenga appropriato.

Voi avete usato organoidi nasali e colonici per lo studio delle varianti di CFTR. Avete trovato difficoltà nella loro realizzazione?

Una volta messa punto la metodica (che ha richiesto circa un anno di lavoro) la procedura ora è standardizzata e funziona con elevata efficienza. Sono rilevanti le risorse che si sono rese necessarie in termini di reagenti, strumentazione e professionalità del personale, ma i pochi laboratori presso cui si rendono disponibili queste metodiche possono offrire la disponibilità a molti centri specializzati di seguire pazienti affetti da fibrosi cistica con particolari mutazioni, a seguito di un confronto col medico curante. Abbiamo ricevuto richieste da centri nazionali ed internazionali di valutare loro pazienti utilizzando questo approccio.

Che cosa può succedere a livello regolatorio, visto che ora il farmaco è utilizzato off label?

Confidiamo che l’accumulo di prove scientifiche possa portare le autorità regolatorie europee a considerare la risposta osservata nei modelli cellulari, specialmente quelli ottenuti direttamente dai pazienti, come un indicatore affidabile per valutare l’efficacia clinica di un trattamento. Questo è particolarmente cruciale per i pazienti affetti da rare varianti genetiche, come nel nostro caso, i quali solitamente non hanno la possibilità di partecipare a studi clinici randomizzati a causa della scarsità di casi disponibili per lo studio.

In che modo questi risultati potrebbero influenzare l’approccio terapeutico nei pazienti con fibrosi cistica che presentano genotipi CFTR rari o complessi?

Questo è solo uno, anche se si caratterizza per la sua completezza analitica, di numerosi studi (inclusi altri due pubblicati dal nostro gruppo di ricerca nel corso del 2023) che mostrano come sia possibile valutare in modelli cellulari ottenibili dal singolo paziente la risposta a farmaci attivi sul canale CFTR con capacità predittiva della risposta clinica.

Quali sono i prossimi passi nella ricerca sul theratyping CFTR e quali altre varianti di CFTR sono pianificate per essere studiate con questo approccio?

Oltre alle altre varianti estremamente rare che stiamo esaminando utilizzando lo stesso approccio delineato in questo studio, stiamo attualmente affrontando la sfida delle varianti nonsenso, conosciute anche come mutazioni “stop”. Queste varianti sono particolarmente problematiche in quanto non esistono trattamenti approvati per esse. Abbiamo avviato uno studio pilota mirato per valutare l’efficacia di farmaci sperimentali e approcci terapeutici innovativi basati sulla correzione molecolare del genoma. In particolare, stiamo esplorando l’uso di tecnologie avanzate come le “forbici molecolari” in collaborazione con gruppi di ricerca internazionali. Il nostro obiettivo è di contribuire alle basi conoscitive utili a fornire soluzioni terapeutiche per queste mutazioni specifiche, offrendo nuove speranze e possibilità di trattamento per i pazienti affetti da tali varianti genetiche rare.

Keypoints

  • Una paziente con fibrosi cistica ha potuto beneficiare di un farmaco off label a cui non avrebbe avuto accesso
  • La somministrazione è stata possibile grazie alla dimostrazione in vitro dell’efficacia del farmaco sulla rarissima variante del gene CFTR, che ha provocato la malattia nella donna
  • Lo studio è stato condotto dall’Università di Verona, che ha sviluppato organoidi a partire dalle cellule della paziente
  • Gli organoidi sono stati utilizzati per testare farmaci modulatori di CFTR attualmente approvati per uso clinico
  • È stato individuato il farmaco a cui le cellule della paziente rispondono
  • Il farmaco è stato somministrato alla paziente, con risultati clinici molto soddisfacenti
  • Lo studio attesta che i pazienti con almeno una variante A234D del gene CFTR possono avere benefici terapeutici utilizzando i farmaci modulatori di CFTR

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