|
Getting your Trinity Audio player ready... |
Durante lo sviluppo embrionale, MYCN è un gene essenziale perché governa la proliferazione cellulare, la crescita degli organi e la migrazione dei precursori nervosi. Dopo la nascita si silenzia. Nella gran parte dei tessuti cessa di essere trascritto. Il problema insorge quando torna attivo dove non dovrebbe.
Nel DNA tumorale, per esempio, invece delle due copie allele standard, se ne trovano decine, talvolta centinaia. La proteina N-Myc che ne deriva reimposta le istruzioni embrionali (proliferazione, migrazione, resistenza alla morte cellulare tramite apoptosi) su cellule che non avrebbero più dovuto riceverle. Il risultato è il neuroblastoma: il tumore solido extracranico più frequente in età prescolare, di cui si contano circa 130-140 nuovi casi l’anno in Italia.
Si presenta spesso in forma metastatica già alla diagnosi. E anche se chemioterapia, chirurgia, radioterapia, trapianto di cellule staminali e immunoterapia con anticorpi monoclonali hanno migliorato la sopravvivenza, nei pazienti ad alto rischio, il pattern ricorrente è una risposta iniziale seguita da recidiva con cellule resistenti. È in questo sottogruppo che l’amplificazione del gene MYCN pesa di più, con una sopravvivenza a lungo termine che resta sotto il 50%.
Il progetto VAMOLAA e la sfida di Biogenera
Su questo meccanismo lavora Roberto Tonelli, professore di Farmacologia e tossicologia all’Università di Bologna, che sta approfondendo gli studi su BGA002, il farmaco anti-tumorale biotecnologico a DNA progettato e sviluppato da Biogenera SpA , la biotech che Tonelli ha fondato nel 2008.
Il lavoro di Tonelli si inserisce nel progetto VAMOLAA, acronimo di “a Valiant Approach against MYCN Oncogene to Leverage Antitumor Activity”, un progetto multicentrico coordinato da Patrizia Perri, ricercatrice del Laboratorio Terapie sperimentali in oncologia dell’istituto Gaslini di Genova.
Dopo la conclusione, con successo, della ricerca e dello sviluppo preclinico regolatorio di BGA002, ora l’avvio della sperimentazione clinica è questione di mesi.
Un bersaglio ideale, per quarant’anni irraggiungibile
L’amplificazione del gene MYCN è nota dagli anni Ottanta come marcatore molecolare delle prognosi più sfavorevoli nel neuroblastoma. Eppure il gene è rimasto a lungo fuori portata terapeutica. «La proteina N-Myc, per la sua conformazione tridimensionale, non offriva siti di legame accessibili ai farmaci convenzionali» spiega Tonelli. «In gergo si diceva che N-Myc è un bersaglio “undruggable”». Il paradosso era evidente: bersaglio oncologico ideale, altamente espresso nel tessuto tumorale, silente in quello sano, ma inaccessibile a livello proteico. La svolta: cambiare approccio terapeutico. Non la proteina, prodotto terminale della cascata genica, ma il gene stesso, prima che venga trascritto.
Bloccare in modo specifico il gene tumorale MYCN
BGA002 è un oligonucleotide anti-gene a base di PNA (Peptide Nucleic Acid) progettato per bloccare in modo altamente specifico il gene tumorale MYCN, sviluppato attraverso la piattaforma proprietaria MyGenera di Biogenera. Intercetta un punto presente unicamente nel DNA del gene MYCN, e ne blocca l’espressione a monte della trascrizione, impedendo la sintesi dell’RNA messaggero e quindi la produzione della proteina N-Myc.
«Il biofarmaco entra nel genoma della cellula tumorale e blocca selettivamente l’espressione di MYCN» dice Tonelli. «Può entrare anche nelle cellule sane, ma non trovando il gene attivo non produce alcun effetto». È questa selettività oncologica il tratto distintivo della molecola, con conseguenze positive rilevanti anche sul piano delle difese immunitarie.
In altre parole, dato che il gene MYCN è altamente attivo nelle cellule del neuroblastoma, ma non è attivo nelle cellule sane, BGA002 ha una azione selettiva: agisce contro le cellule tumorali, che vanno incontro a morte cellulare, ma non ha effetto sulle cellule sane, e per questo ha dimostrato negli studi preclinici di essere ben tollerato.
La chemioterapia convenzionale, agendo su tutte le cellule in rapida proliferazione, sopprime contestualmente il sistema immunitario. BGA002 invece lo lascia integro. Ma non solo: nei modelli preclinici, lo riattiva potenziandolo. «Il farmaco modifica le cellule tumorali, inducendo l’espressione dei biomarcatori che permettono ai linfociti natural killer di riconoscerle e ucciderle» spiega Tonelli.
Nel neuroblastoma MYCN-amplificato queste cellule sentinella vengono normalmente eluse dal tumore: BGA002 ripristina il loro ruolo, affiancando all’apoptosi diretta una risposta immunitaria rigenerata. Inoltre, anche l’acido retinoico (che normalmente ha scarsa efficacia nel neuroblastoma MYCN-amplificato) utilizzato in combinazione con BGA002 ha dimostrato un ulteriore potenziamento dell’effetto anti-tumorale.
Sicurezza, dosaggio e già qualche risposta
BGA002 ha completato l’intero pacchetto di studi preclinici regolatori e ottenuto la designazione di farmaco orfano da EMA e FDA per neuroblastoma e rabdomiosarcoma. Completata la produzione GMP del principio attivo, è ora in corso l’interlocuzione con le autorità regolatorie per l’avvio della fase clinica 1. Lo studio coinvolgerà bambini con neuroblastoma e altri tumori pediatrici MYCN-alterati refrattari alle terapie convenzionali o in recidiva.
Obiettivo primario sarà la valutazione di sicurezza e farmacocinetica, ma la durata del trattamento è stata calibrata per consentire di rilevare anche i primi dati di efficacia. «Una durata adeguata del trattamento consente di rilevare risposte antitumorali già in fase 1» dice Tonelli. Il framework è quello della medicina di precisione: BGA002 agisce dove MYCN è il driver molecolare principale.
Il ruolo dell’Associazione per la ricerca che il mercato trascura
La ricerca bolognese del progetto VAMOLAA, che è sostenuto dall’Associazione italiana per la lotta al neuroblastoma, mira a caratterizzare i meccanismi d’azione di BGA002: le vie molecolari con cui induce alla morte le cellule tumorale e le modalità di interazione con il sistema immunitario. «Per un farmaco di precisione capire come agisce è strutturale» argomenta Tonelli. «Ogni dettaglio del meccanismo d’azione orienta il protocollo clinico e aumenta le probabilità di successo». È qui che il sostegno economico dell’associazione diventa determinante, perché le malattie pediatriche rare risentono di una scarsa attrattività per l’industria farmaceutica.
La campagna “Cerco un uovo amico” dell’associazione è il volto pubblico del supporto a questa ricerca che punta a silenziare definitivamente un gene che, quando è amplificato, cioè troppo “attivo”, favorisce lo sviluppo e l’aggressività di questo tumore pediatrico. Chi compra un uovo di Pasqua contribuisce.
