Ricordate la questura di Rocco Schiavone nell’omonima serie tv? Il luogo dove sono state realizzate le riprese oggi è profondamente cambiato: nell’area “Espace Aosta” sorgono infatti 450 metri quadri di laboratori, dove operano robot che preparano campioni biologici e sequenziatori capaci di leggere 50mila basi di DNA in un solo colpo.

Quaranta persone tra ricercatrici e ricercatori, tecnici e borsisti lavorano in quello che è diventato il dodicesimo centro dell’Istituto Italiano di Tecnologia. C3G, Center for Clinical and Computational Genomics, un’eccellenza scientifica che unisce ricerca avanzata e fornitura di servizi al Sistema sanitario nazionale nel campo della medicina personalizzata. Stefano Gustincich, triestino formatosi alla SISSA, ne è il direttore e racconta a INNLIFES come si costruisce il futuro della genomica clinica.

Il Centro IIT della Valle d’Aosta

Tutto inizia nel 2016, quando la Giunta valdostana decide di investire sulla genomica clinica con un bando pubblico. Una scelta che Gustincich definisce visionaria. «Abbiamo partecipato con IIT, assieme ad Andrea Cavalli, costruendo un consorzio con quattro partner locali». Il primo dicembre 2019 parte il progetto quinquennale 5000genomi@VdA e la costruzione di un nuovo centro di ricerca per l’analisi genomica, i big data e la medicina personalizzata.

Ma il timing si rivela drammatico: bisogna costruire tutto in piena pandemia. I laboratori vengono completati nel primo semestre del 2021. A fine novembre 2024, l’obiettivo viene centrato, con oltre 5mila genomi sequenziati. Il successo convince IIT a stabilizzare il progetto: e così dal primo settembre 2025 il centro diventa il dodicesimo polo dell’IIT che integra tecnologie avanzate di genomica e intelligenza artificiale per la prevenzione, la diagnosi e la cura di diverse patologie. L’analisi del genoma consente infatti di identificare le varianti genomiche che causano le malattie in ogni singolo paziente, ma anche progettare la strategia terapeutica più appropriata.

Due dipartimenti: uno di genomica medica e l’altro di genomica computazionale

Il team è giovane e internazionale. «Abbiamo persone reclutate da altri centri di ricerca italiani ed esteri e tecnici e borsisti supportati da fondi europei: biologi, ingegneri, informatici, statistici, matematici: un cocktail di competenze» spiega Gustincich. Ognuno ha sviluppato la propria specializzazione. «C’è il borsista che si è specializzato nei genomi dei bambini con disordine dello spettro autistico e la borsista specializzata nella malattia di Parkinson».

Il Centro si articola in due dipartimenti. «La parte medica è dove estraiamo il DNA, prepariamo le librerie, le carichiamo sulle strumentazioni. Abbiamo un robot che prepara tutti i campioni in modo automatizzato». Il dipartimento computazionale è «una grossa infrastruttura per immagazzinare i dati e applicare metodi bioinformatici che identificano le varianti del genoma».

Tra le strumentazioni, l’Illumina NovaSeq sequenzia circa 60 genomi completi in meno di 44 ore. Ma il “giocattolo” che entusiasma Gustincich è l’Oxford Nanopore PromethION. «Sequenzia facendo sequenze lunghe fino a 50mila basi. Ti permette di studiare quella parte del genoma che rappresenta il mio campo di ricerca, i non-coding RNA e le sequenze dei trasposoni». Entrambi gli strumenti consentono applicazioni utili per numerose attività di ricerca.

Alla scoperta del genoma valdostano

Tra i 5mila genomi sequenziati, oltre 500 appartengono a donatori di sangue valdostani. «Quando sequenziamo un genoma troviamo circa 5 milioni di varianti» spiega Gustincich. «Dobbiamo capire quali sono causative per una determinata malattia. Siccome queste variazioni possono cambiare a seconda della popolazione, è fondamentale identificare quelle comuni non patologiche dei valdostani». Il genoma di riferimento diventa così il controllo. E nasconde sorprese. «Riusciamo a distinguere chi ha quattro nonni valdostani da chi non ne ha neanche uno. Addirittura risaliamo alla valle di provenienza».

Gli altri 4.500 genomi riguardano gli ambiti patologici su cui il Centro concentra l’attività: trapianti d’organo in collaborazione con la Città della Salute di Torino, tumori con doppio sequenziamento da tessuto sano e biopsia per indirizzare la terapia farmacologica, disturbi dello spettro autistico per indagare l’origine genetica, e malattie neurodegenerative, con 1500 pazienti con Parkinson e altri con Alzheimer. «La ricerca futura si concentrerà in particolare su Parkinson e tumore al pancreas» precisa Gustincich, ricordando che il Centro lavora in rete con gli ospedali Parini e Beauregard di Aosta, l’IRCCS San Martino di Genova, la Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, l’Humanitas di Milano e il Sant’Orsola a Bologna.

Intelligenza artificiale contro le varianti sconosciute

L’IA è diventata centrale nel lavoro del Centro. «Il grande problema è che la maggioranza delle varianti che scoviamo sono VUS, Variants of Unknown Significance». Qui entrano in gioco gli algoritmi più recenti. «Abbiamo introdotto il sistema Evo2, che aiuta ad assegnare una priorità di significatività». I risultati sono tangibili. «Usando Evo2 abbiamo aumentato le capacità di diagnosi delle varianti genetiche causative nei bambini con malattie del neurosviluppo. Lo stiamo applicando ai 1500 pazienti con Parkinson e anche qui stiamo vedendo un aumento nella percentuale di diagnosi».

La sfida resta costruire dataset appropriati per addestrare gli algoritmi. «In Italia non abbiamo database di questo genere» ammette Gustincich. «Ci sono questioni etiche e normative». Esiste però il Network of Italian Genome (NIG) a cui IIT è associato: un consorzio coordinato dal professor Giuseppe Matullo dell’Università di Torino. «Anche nella nostra classe politica sta crescendo la sensibilità su questo tema. Voglio essere ottimista».

Dal laboratorio all’ospedale

A novembre 2023 il Centro ha ottenuto l’accreditamento al Servizio sanitario nazionale come laboratorio diagnostico. Il doppio ruolo è nel DNA del progetto. «L’idea è sempre stata fare ricerca trasferendola direttamente alla clinica». Il modello valdostano potrebbe diventare un esempio nazionale. «Abbiamo dimostrato che si può fare» dice Gustincich, che auspica un progetto di sequenziamento genomico su scala nazionale. «La necessità è fare ricerca di base con significato clinico, legata al genoma completo e non solo a pannelli con un numero limitato di geni».

Il sequenziamento del genoma deve diventare cioè un punto fondamentale della strategia per rendere la medicina di precisione economicamente sostenibile per il beneficio di tutta la popolazione. «Per fare trasferimento tecnologico serio ci vuole tempo. Ma portare l’innovazione al servizio del cittadino è uno delle missioni di IIT e un punto che a scienziati di base come noi dà una grandissima soddisfazione».