La distanza tra una scoperta di laboratorio e una terapia disponibile per i pazienti può essere lunga, e molte intuizioni promettenti rischiano di fermarsi lungo il percorso. Per ridurre questa distanza l’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena (IRE) ha rafforzato la collaborazione con Golgenia, startup biotech impegnata nello studio di nuovi bersagli oncologici.

L’IRE è un Istituto di ricovero e cura a carattere scientifico (IRCCS) pubblico dove assistenza clinica e ricerca oncologica convivono, permettendo di collegare più direttamente i bisogni osservati nei reparti alle attività condotte nei laboratori. Dopo una fase pilota avviata nel 2025, la collaborazione con Golgenia proseguirà per altri due anni grazie a un investimento di circa 250 mila euro, destinato allo studio di bersagli e strategie capaci di contrastare la resistenza dei tumori ai trattamenti.

Un progetto che offre anche l’occasione per osservare da vicino come ricerca pubblica e impresa possano lavorare insieme, integrando competenze, infrastrutture tecnologiche, modelli preclinici e campioni biologici per costruire un percorso che, se i risultati lo consentiranno, possa arrivare fino alla sperimentazione clinica.

Ne abbiamo parlato con Giovanni Blandino, direttore scientifico dell’IRE.

Una collaborazione alla pari

Il rapporto tra ricerca pubblica e imprese viene talvolta rappresentato come una semplice divisione dei compiti: da una parte l’accademia produce conoscenza, dall’altra il privato la trasforma in un prodotto. La realtà è più articolata e richiede una condivisione precoce degli obiettivi, delle competenze e dei criteri con cui valutare i risultati.

«Come direttore scientifico di un IRCCS pubblico sono molto favorevole al rapporto con il privato nell’ambito della ricerca, purché si tratti di un rapporto equilibrato», spiega Blandino.

«L’accademia ha raggiunto una maturità che le consente di confrontarsi alla pari con il settore privato, senza essere al suo servizio. In oncologia il nostro obiettivo deve rimanere il miglioramento delle terapie al letto del paziente. Per raggiungerlo è necessaria una fase esplorativa, nella quale studiare nuovi meccanismi e nuovi bersagli molecolari, ma non dobbiamo mai perdere di vista la finalizzazione della ricerca».

Il problema, infatti, non è la scarsità di scoperte. Molti risultati scientifici solidi, pubblicati anche sulle riviste più autorevoli, incontrano difficoltà quando devono attraversare la lunga distanza che separa il laboratorio dalla pratica clinica. In questo passaggio, la collaborazione con un’impresa può introdurre competenze di sviluppo, obiettivi definiti e tempi più stringenti.

«La presenza del privato può aiutare a focalizzare maggiormente la ricerca. Una startup deve confrontarsi con investimenti, scadenze e risultati attesi e pone quindi obiettivi temporali molto precisi. Questo può essere utile anche per chi fa ricerca, soprattutto per i più giovani, che spesso sono comprensibilmente attratti dalla fase di discovery, ma devono imparare a interrogarsi anche sulla possibile destinazione della scoperta. Ricerca pubblica e impresa sono due mondi diversi, ma per molti aspetti complementari».

Dalla fase pilota a un programma strutturato

La collaborazione con Golgenia è nata da un precedente rapporto scientifico tra ricercatori e si è sviluppata attraverso una fase pilota che ha permesso ai due partner di verificare la solidità del progetto e, insieme, la capacità di lavorare secondo metodi e priorità condivisi.

Per un istituto pubblico, la fase preliminare serve a valutare la qualità scientifica delle proposte provenienti da realtà giovani, che possono presentare livelli molto diversi di maturità. Per la startup, invece, è l’occasione per capire se il partner accademico possieda, oltre alle competenze tecniche, l’attitudine necessaria a seguire un programma orientato a risultati concreti.

«Noi dovevamo convincerci che ciò che ci veniva proposto fosse scientificamente serio e solido; Golgenia doveva verificare che fossimo in grado di lavorare in maniera focalizzata, rispettando obiettivi e tempi. Durante la fase pilota abbiamo avuto riunioni molto franche dal punto di vista scientifico, ma sempre costruttive. I nostri giovani ricercatori si sono integrati bene con le richieste del partner privato e i primi risultati sono stati incoraggianti. La decisione di Golgenia di sostenere un programma più importante per i prossimi due anni ha consolidato il rapporto».

Il gruppo dell’IRE coinvolto in questa collaborazione comprende due biologi e un ingegnere con competenze bioinformatiche. La validazione iniziale del bersaglio è stata condotta anche attraverso l’analisi di database, per poi passare agli esperimenti biologici e ai modelli tridimensionali. La multidisciplinarietà consente di seguire il progetto dalla selezione del target fino alla valutazione delle molecole nei sistemi preclinici.

Il vantaggio degli IRCCS: la filiera nello stesso luogo

La natura stessa degli IRCCS favorisce la ricerca traslazionale perché reparti clinici, sale operatorie, biobanche, piattaforme tecnologiche e laboratori convivono all’interno della stessa struttura. Questa prossimità permette di costruire modelli sperimentali a partire dai campioni dei pazienti e di formulare domande scientifiche direttamente connesse ai bisogni osservati nella pratica clinica.

«Avere nella stessa struttura i reparti clinici e i laboratori facilita moltissimo il percorso. Per generare questi modelli è importante, per esempio, la continuità tra le sale operatorie e i laboratori di ricerca: quando campioni e persone devono essere trasferiti tra sedi lontane, tutto diventa più complesso e i tempi si allungano. Da questo punto di vista gli IRCCS hanno un vantaggio rispetto a realtà accademiche più disperse».

L’IRE ha messo a disposizione degli organoidi derivati dai pazienti: modelli tridimensionali capaci di riprodurre alcune caratteristiche biologiche del tumore di origine. Pur senza restituirne integralmente la complessità, possono essere ottenuti e studiati in tempi più rapidi rispetto a numerosi modelli animali, rendendo possibile testare differenti combinazioni terapeutiche nell’arco di alcune settimane.

«I colleghi di Golgenia avevano individuato un bersaglio molecolare da trasformare in target terapeutico e alcune molecole di riposizionamento con cui colpirlo. Noi abbiamo potuto offrire una varietà di modelli tridimensionali, tra cui gli organoidi, che ricapitolano abbastanza fedelmente diverse caratteristiche del paziente e possono essere prodotti nell’ordine di settimane. Alcuni modelli murini sono altrettanto rappresentativi, ma possono richiedere da sei mesi a un anno. Poter testare i farmaci in poche settimane rende la ricerca più compatibile con i tempi delle decisioni terapeutiche».

Queste piattaforme non sono state costruite appositamente per Golgenia. Nascono dalle domande poste quotidianamente dagli oncologi dell’Istituto, a partire dalla possibilità di prevedere la risposta di uno specifico paziente a un determinato trattamento. La collaborazione consente ora di applicare anni di competenze e sviluppo tecnologico anche alla valutazione di nuove strategie.

«Golgenia ha incontrato una realtà che possedeva già questi modelli preclinici perché li aveva sviluppati per rispondere ai bisogni dell’ospedale. Abbiamo quindi potuto iniziare rapidamente gli esperimenti. Se fossimo partiti da zero, avremmo impiegato anni per raggiungere lo stesso livello di esperienza. Oggi anche i giovani ricercatori che hanno lavorato alla costruzione delle piattaforme possono vederne una finalità concreta nel test delle terapie».

Il Golgi, un bersaglio ancora poco esplorato

Al centro del progetto c’è l’apparato di Golgi, l’organello cellulare coinvolto nella modificazione e nello smistamento di proteine e lipidi. Tra le sue attività rientra la glicosilazione, cioè l’aggiunta di zuccheri a queste molecole. Nei tumori, l’alterazione di tali processi può modificare le proprietà della superficie cellulare e le interazioni tra la cellula neoplastica e l’ambiente circostante. Golgenia studia in particolare i cosiddetti glyco-oncogenes, geni che regolano le attività del Golgi e che possono essere influenzati dall’attivazione di oncogeni o dalla perdita di geni oncosoppressori.

«Le cellule tumorali possono ricoprirsi di una sorta di cuticola di zuccheri che le rende meno visibili al sistema immunitario. Le modifiche degli zuccheri presenti sulla membrana possono inoltre alterare le interazioni tra le cellule, rendendole più lasse e favorendo il distacco, l’ingresso nei vasi, la migrazione e quindi la metastatizzazione», spiega Blandino.

Studiare l’apparato di Golgi permette di entrare in un territorio meno battuto rispetto alla ricerca sulle mutazioni genetiche, ma sempre più rilevante per comprendere la progressione tumorale e la comparsa delle resistenze. Quando un paziente non risponde più alla prima o alla seconda linea di trattamento, infatti, le differenze rispetto al tumore iniziale non dipendono necessariamente dall’accumulo di nuove mutazioni canoniche. Possono intervenire cambiamenti funzionali e metabolici che aumentano la plasticità delle cellule e consentono loro di adattarsi alla pressione esercitata dalle terapie.

«Nella progressione e nella disseminazione metastatica non osserviamo sempre un forte aumento delle mutazioni rispetto al tumore primario. È probabile che entrino in gioco altri livelli di alterazione, compresi quelli del metabolismo cellulare, nei quali rientra anche il Golgi. Sono meccanismi affascinanti, ma più difficili da colpire: il metabolismo è una rete ampia e ridondante e, se blocchiamo una via, la cellula può attivarne un’altra e sfuggire nuovamente alla terapia».

La sfida delle metastasi e delle terapie combinate

La plasticità delle cellule metastatiche rappresenta uno dei principali ostacoli al trattamento. Una cellula capace di abbandonare il tumore primario, attraversare l’organismo e adattarsi a un tessuto completamente diverso ha già superato una selezione biologica estremamente dura. Questo la rende particolarmente difficile da colpire.

«Pensiamo a una cellula che parte da un tumore della mammella e riesce a insediarsi nel cervello: ha lasciato un contesto completamente diverso ed è riuscita a crescere nel sistema nervoso. Può essere, per certi aspetti, più primordiale rispetto a una cellula del tumore primario, ma ha sviluppato e consolidato percorsi molto specifici. Ha acquisito una plasticità che le permette di sopravvivere in un altro organo e proprio per questo diventa estremamente difficile da aggredire».

L’obiettivo del progetto non consiste necessariamente nell’impiegare le molecole dirette contro i glyco-oncogenes come trattamenti isolati. «Stiamo studiando queste molecole anche in combinazione con i trattamenti standard, per capire se possano contribuire a superare la resistenza. Potrebbero avere un ruolo importante soprattutto come terapie adiuvanti, dopo la chirurgia e gli altri trattamenti, quando rimane il rischio di una recidiva o della comparsa di metastasi. È un filone che conserva una componente esplorativa, ma possiede già un bersaglio terapeutico concreto».

Riposizionare i farmaci per accorciare tempi e costi

Le molecole analizzate comprendono inibitori di enzimi coinvolti nel legame degli zuccheri a proteine e lipidi. Il progetto utilizza anche il drug repurposing, cioè la ricerca di nuove indicazioni per farmaci già impiegati in altre patologie.

Intervenire su un’attività enzimatica richiede particolare cautela. A differenza di una mutazione specifica, che può generare una proteina alterata riconoscibile, un enzima svolge una funzione che può essere modulata in misura diversa. Occorre quindi stabilire quanto inibirlo per ottenere un effetto sul tumore senza compromettere processi fisiologici essenziali.

Il riposizionamento offre però alcuni vantaggi. «Utilizzare una molecola che già esiste e che viene impiegata per altre malattie facilita il percorso, perché ha superato diversi livelli di controllo e possiede un profilo di sicurezza già studiato. Questo potrebbe consentire di partire da fasi cliniche più avanzate rispetto a un farmaco completamente nuovo, naturalmente dopo avere verificato dosaggi, indicazione e modalità di impiego in oncologia».

Per Blandino, il riposizionamento apre anche una riflessione sulla sostenibilità economica delle terapie oncologiche e sulla capacità del servizio sanitario pubblico di garantirne l’accesso.

«Stiamo raggiungendo costi molto difficili da sostenere per un sistema sanitario pubblico e universalistico. Abbiamo bisogno anche di farmaci meno costosi, purché mantengano efficacia, potenza e sicurezza. Il riposizionamento è un ambito che non sempre coincide con gli interessi delle grandi aziende, maggiormente orientate verso lo sviluppo di molecole nuove, ma può diventare importante per la sostenibilità complessiva delle cure».

Oltre la cellula tumorale: il ruolo del microambiente

Un’ulteriore direzione di ricerca dell’IRE riguarda il microambiente tumorale, formato dalle cellule, dalle strutture e dai segnali che circondano il tumore e ne influenzano lo sviluppo. Le cellule neoplastiche possono modificare questo ambiente e reclutare cellule sane, trasformandole in alleate della crescita e della resistenza ai trattamenti.

La componente immunitaria è già al centro delle immunoterapie, ma nel microambiente sono presenti anche fibroblasti associati al tumore e numerose altre popolazioni cellulari. Nel tumore del pancreas, per esempio, la componente stromale può formare una barriera che rende più difficile anche la penetrazione fisica dei trattamenti.

«Stiamo usando i modelli tridimensionali per riprodurre il microambiente tumorale e condurre screening di riposizionamento su farmaci che non colpiscano direttamente la cellula neoplastica, ma le cellule che la sostengono. L’obiettivo rimane eliminare il tumore, ma possiamo provare a farlo anche interrompendo i rapporti che gli permettono di sopravvivere e progredire».

Tecnologie come la trascrittomica spaziale consentono inoltre di analizzare regioni differenti della stessa neoplasia. Un tumore è eterogeneo: aree diverse possono presentare caratteristiche molecolari e cellulari differenti e, di conseguenza, rispondere in modo diverso ai trattamenti. Aumentare la risoluzione con cui viene osservato significa costruire strategie più precise e comprendere meglio le vie attraverso cui compaiono le resistenze.

Per ora questa linea viene portata avanti dall’IRE come attività dell’Istituto, ma potrebbe in futuro incrociare nuovamente il progetto con Golgenia, qualora emergessero alterazioni dell’apparato di Golgi anche nelle cellule del microambiente.

Una ricerca che deve arrivare oltre la pubblicazione

La collaborazione delinea idealmente una filiera completa: la selezione e la validazione del bersaglio, lo studio delle molecole, la sperimentazione nei modelli derivati dai pazienti e, se i risultati lo giustificheranno, la possibilità di condurre studi clinici nello stesso istituto.

Per la ricerca pubblica, questo significa valorizzare infrastrutture e conoscenze costruite nel tempo; per la startup, accedere a modelli sperimentali, campioni biologici e competenze cliniche difficili da riunire autonomamente. Per entrambe, il criterio conclusivo rimane l’utilità potenziale per i pazienti.

«La pubblicazione scientifica è sicuramente importante, così come lo sono i brevetti, che rappresentano già una forma di finalizzazione della ricerca. In oncologia, però, non possono essere l’endpoint conclusivo: c’è qualcosa in più. Ai giovani ricercatori dico spesso che, anche solo andando al bar dell’ospedale e incontrando persone che stanno soffrendo, devono ricordarsi che abbiamo fatto molto, ma non abbiamo ancora completato il percorso. Non tutti i pazienti guariscono e quello che ancora manca dobbiamo cercare di trovarlo il prima possibile».