Ogni anno si registrano circa 375.000 nuovi casi di lesione del midollo spinale, in gran parte dovuti a traumi: incidenti stradali, cadute, violenza. Tuttavia, le opzioni terapeutiche attuali sono estremamente limitate. In questa cornice, Hemera, startup italiana nata nel 2021 come spin-off dell’Università di Verona e dell’Università Statale di Milano, apre nuovi scenari nel campo della medicina rigenerativa con una terapia che potrebbe rivoluzionare il modo di affrontare il danno tissutale.

Le nuove prospettive per la rigenerazione del midollo spinale sono illustrate in un articolo appena pubblicato su Immunity, rivista che ha dedicato allo studio italiano la cover story del numero di febbraio.

Il team – coordinato da Ilaria Decimo, Francesco Bifari, Massimo Locati e Guido Fumagalli – ha scoperto che i macrofagi, le cellule del sistema immunitario note per il loro ruolo nel microambiente tumorale, in specifiche condizioni possono stimolare la crescita e la rigenerazione del tessuto nervoso. Un lavoro a cui hanno preso parte anche l’University College London, gli IRCCS Istituto Clinico Humanitas e Istituto Auxologico Italiano, l’Helmholtz Centre for Environmental Research di Lipsia e il Francis Crick Institute di Londra.

Dai tumori alla rigenerazione nervosa

«Le lesioni del midollo hanno limitate capacità rigeneranti perché si sviluppano in un contesto immunologico che ostacola il potenziale rigenerativo del sistema nervoso centrale» spiega Massimo Locati, direttore scientifico di Hemera e del laboratorio di biologia dei leucociti all’Humanitas di Rozzano. «In passato sono state utilizzate cellule staminali con l’obiettivo di sostituire il tessuto nervoso, ma se non si agisce in modo significativo sull’ambiente ostile le potenzialità rigenerative restano limitate».

Nel mondo, oltre 15 milioni di persone convivono con una lesione del midollo spinale, una delle principali cause di disabilità a lungo termine. In base alla gravità e alla localizzazione nel midollo, le lesioni midollari possono determinare infatti perdita completa o parziale delle funzioni sensoriali e/o motorie. «Nel nostro lavoro abbiamo scoperto che nel contesto immunologico, in particolare nella crescita tumorale, giocano un ruolo chiave i macrofagi, che possono essere “educati” a favorire la rigenerazione. In un paio d’anni abbiamo generato in vitro macrofagi che acquisiscono quel comportamento attraverso segnali esterni non legati al tumore».

Sei meccanismi per un’unica strategia

La terapia cellulare sviluppata dalla startup si chiama REMaST, acronimo di Regenerative Educated Macrophages Self-Transplantation, ed è protetta da brevetto europeo, con estensione in corso in altri 13 Paesi, tra cui Stati Uniti e Giappone.

«Il tratto distintivo di REMaST – spiega Cristiana Vignoli, CEO di Hemera – è un’azione multi-targeting costituita da sei meccanismi che agiscono in maniera coordinata sull’ambiente ostile generato dalla lesione: ricrescita neuronale, sopravvivenza delle cellule nervose, rimodellamento della matrice, che crea un ambiente ottimale per la rigenerazione del tessuto, angiogenesi, cioè la creazione di nuovi vasi che portano nutrienti e ossigeno ai tessuti in corso di riparazione, migrazione attiva verso il sito lesionato, attivazione e sostegno del sistema immunitario con azione antinfiammatoria».

Dalla fase preclinica al trial

«Abbiamo validato l’efficacia e la sicurezza di questo prodotto in laboratorio e in modelli animali che riproducono perfettamente quello che accade in una lesione nell’uomo» precisa Locati. «I primi pazienti saranno selezionati tra coloro che presentano lesioni complete in fase subacuta, circa un mese dopo il trauma. L’obiettivo è intervenire entro una finestra temporale che, sulla base dei dati preclinici, si estende nei pazienti fino al terzo-quarto mese».

Gli endpoint considerati saranno neuro-motori, neuro-sensitivi e neurovegetativi, affiancati da analisi neurofisiologiche per valutare la riconnessione funzionale tra sistema nervoso centrale e periferico. Tra le sfide, il passaggio dal laboratorio al prodotto per uso clinico.

«Le terapie cellulari sono complesse da elaborare, con una normativa sottostante in continuo mutamento. Inoltre, i macrofagi mantengono questo atteggiamento per circa sette-dieci giorni, poi tornano ad avere caratteristiche normali, obbligando a somministrazioni multiple, che nell’uomo sono stimate in quattro-sei dosi nell’arco di 45 giorni. Un limite, ma anche un elemento positivo in termini di sicurezza del trattamento perché riduce il rischio di effetti indesiderati a lungo termine. Infine, il midollo spinale è una struttura altamente specializzata: variazioni minime nella sede del danno possono produrre quadri clinici molto diversi, che rendono difficile dimostrare che una particolare evoluzione nel tempo dei sintomi è specificamente legata al trattamento».

Una piattaforma per i bisogni medici insoddisfatti

Hemera mira a risolvere problemi clinici che ancora non hanno un’alternativa terapeutica, anche al di là delle lesioni midollari. «Sono già in corso studi preclinici sul trauma cranico e valutazioni con potenziali partner per l’ictus ischemico» aggiunge Locati.

Una piattaforma terapeutica, potenzialmente estendibile anche alle malattie neurodegenerative e condizioni caratterizzate da perdita di tessuto nervoso, come l’ictus ischemico, traumi cerebrali e fibrosi cardiaca. «La funzione fagocitaria, cioè la capacità di rimuovere materiale danneggiato e favorire la rigenerazione, è tipica dei macrofagi educati. In questo senso, potrebbe esserci un razionale anche per applicazioni in contesti di neurodegenerazione. Le effettive potenzialità andranno tuttavia verificate nei modelli preclinici, perché nel trauma spinale o cerebrale il danno è meccanico, mentre patologie come la sclerosi multipla hanno alla base processi differenti, in cui il sistema immunitario è coinvolto come causa diretta del danno».

La roadmap clinica

«Il prodotto è già completato per uso di laboratorio – conclude Vignoli – e in questa fase stiamo completando tutte le prove di qualità sotto la regolamentazione dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA) per produrlo in grado farmaceutico per uso umano. Nel 2027 abbiamo in programma di ottenere l’autorizzazione per trattare i primi pazienti, per entrare nel trial clinico di fase uno che sarà concluso intorno al 2029».

Finora Hemera ha raccolto oltre tre milioni di euro in un round pre-seed, oltre ad aver ottenuto dall’EMA l’Orphan Drug Designation, che consente l’accesso a procedure accelerate per terapie destinate a patologie rare ad alto bisogno medico insoddisfatto.

Se i risultati preclinici saranno confermati nei trial clinici, REMaST contribuirà a ridefinire l’approccio alla medicina rigenerativa, cambiando potenzialmente la vita a milioni di persone oggi senza alternative terapeutiche.

Ma il passaggio di una terapia cellulare dal laboratorio al paziente richiede investimenti ingenti: «per questo Hemera è impegnata nella raccolta delle risorse necessarie all’avvio della fase clinica, attraverso un round seed da 10 milioni di euro».