Nel 2001, Emanuele Buratti studiava una proteina quasi sconosciuta, TDP-43, per capire come una mutazione legata alla fibrosi cistica influenzasse la produzione di RNA messaggero. Cinque anni dopo quella molecola è diventata la chiave per comprendere la sclerosi laterale amiotrofica: si aggrega nei neuroni del 96% dei pazienti con SLA.

Torinese, classe 1965, biochimico, dal 1993 Buratti lavora come ricercatore all’Icgeb di Trieste, il Centro Internazionale di Ingegneria Genetica e Biotecnologie, di cui oggi è il coordinatore scientifico e dove è responsabile del laboratorio di Patologia molecolare. Il suo gruppo lavora a un progetto internazionale che usa l’intelligenza artificiale per progettare molecole su misura contro questa proteina che si accumula in forma anomala nel cervello e nel midollo spinale danneggiando progressivamente i neuroni. Si chiama SISMIC-TDP-43 e l’obiettivo è identificare piccole molecole in grado di legarsi a questi aggregati tossici, aprendo la strada a nuove terapie più mirate e a strumenti innovativi per la diagnosi e il monitoraggio di questa malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce i motoneuroni, le cellule nervose che permettono i movimenti della muscolatura volontaria, ancora orfana di una cura.

Buratti, partiamo dall’inizio: come è arrivato a occuparsi di SLA “per caso”?

«Nel 2000 ero un giovane post-doc. Con il mio gruppo studiavamo la fibrosi cistica, una sindrome chiamata CAVD. Il mio supervisore, Francisco Baralle, mi chiese di scoprire quale proteina si legasse nel punto della mutazione. Dopo anni di esperimenti identificai TDP-43, all’epoca quasi sconosciuta. Pubblicammo la ricerca, ma senza grande risonanza.

Tutto cambiò nel 2006: un laboratorio statunitense identificò la proteina che si aggrega nei neuroni dei pazienti con SLA. Era proprio TDP-43. La stessa che si trova nella demenza frontotemporale, nel 30% dei pazienti con Alzheimer in età avanzata, nel Parkinson con demenza. E noi eravamo gli unici al mondo con gli strumenti per studiarla».

Che ruolo ha avuto ARISLA nel sostenere la sua ricerca?

«La Fondazione italiana di ricerca per la SLA non solo finanzia progetti, ma è un hub per tutti i ricercatori e le ricercatrici italiane che si occupano di sclerosi laterale amiotrofica. Aiuta a fare rete: collaboriamo con gruppi dalla Sicilia alle Alpi. Finanzia progetti collaborativi, facendo crescere l’impatto dell’Italia sulla ricerca mondiale. Ha avuto e ha un ruolo fondamentale quindi».

Cosa rende la SLA così difficile da curare?

«La SLA è molto eterogenea. Insorge normalmente nella quinta decade, ma colpisce anche bambini di dieci anni o persone di settanta. Il decorso varia: in media tre-quattro anni di sopravvivenza, ma ci sono pazienti, come Stephen Hawking per esempio, che convivono con la malattia anche trent’anni. L’andamento non è lineare: forme apparentemente gravi si stabilizzano, altre con decorso lento hanno crolli improvvisi. Sono stati testati oltre settanta farmaci in trial clinici con risultati limitatissimi. Il punto è che TDP-43 fa tantissime cose: capire quale sia il processo iniziale che porta alla morte del motoneurone è come cercare l’ago nel pagliaio».

Cosa fa normalmente TDP-43 e cosa succede quando si aggrega in modo anomalo?

«Funziona come un direttore d’orchestra: decide come gli RNA messaggeri devono essere processati, quanto devono vivere, dove devono essere tradotti in proteine. Quando aggrega, accadono due cose. Primo: smette di dirigere l’orchestra, quello che chiamiamo loss of function, perdita di funzione. Secondo: inizia a disturbare gli orchestrali. Questo è il gain of function, l’acquisizione di una funzione negativa, tossica. La ricerca cerca di capire quale dei due meccanismi sia più importante da correggere, o se vadano corretti entrambi».

In cosa consiste il progetto SISMIC-TDP-43?

«Il progetto coinvolge Icgeb, Istituto Pasteur, Paris Brain Institute (Morwena Latouche è la coordinatrice) e il Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA) ed è finanziato dall’americana Target ALS, che supporta la ricerca sulla sclerosi laterale amiotrofica per accelerare la scoperta di trattamenti efficaci. Al centro di questa collaborazione internazionale c’è la proteina TDP-43. La novità è l’uso dell’intelligenza artificiale. L’IA ne esamina la struttura tridimensionale e individua le “tasche” utilizzabili per sviluppare piccole molecole che possano impedirne l’aggregazione. L’approccio è diverso dal passato: prima si prendeva la proteina, la si faceva aggregare e si andava a cercare tra migliaia di composti sperando di trovarne uno efficace.

Una sorta di spedizione di pesca: esci attrezzato ma non sai cosa pescherai. Noi invece vagliamo composti mirati: l’IA ci dice “questo composto potrebbe agire con questa porzione esatta della proteina”. Ci dice dove pescare e cosa troveremo. Un cambio di paradigma. Sarà possibile quindi selezionare in modo mirato i composti più promettenti, evitando i tradizionali metodi di screening casuale che finora hanno dato risultati limitati».

Come funziona questo processo?

«L’intelligenza artificiale identifica tasche specifiche nella struttura di TDP-43 mai usate come bersaglio terapeutico e propone composti che potrebbero bloccare l’aggregazione. A Trieste testiamo queste molecole nei modelli cellulari neuronali, verificando se inibiscono o sciolgono gli aggregati. Il bello è che l’IA impara: se un composto non funziona, rifà i calcoli e si concentra su altre tasche. Più impara, più dà consigli precisi. Per identificare i composti potenzialmente capaci di ridurre l’aggregazione della proteina e di preservare le funzioni cellulari».

Quali sono le prospettive?

«Il progetto è iniziato da un anno, stiamo testando molecole promettenti. E siamo già stati contattati da grosse aziende farmaceutiche: finalmente l’industria vede un percorso terapeutico chiaro. Oltre a potenziali farmaci, queste molecole potrebbero diventare strumenti diagnostici, permettendo diagnosi precoci. Fondamentale, perché le malattie neurodegenerative hanno un’insorgenza subdola: quando vengono diagnosticate, gran parte dei neuroni è morta. È come arrivare con l’idrante dopo che la casa è bruciata. Molti trattamenti inefficaci oggi, somministrati all’inizio potrebbero fare la differenza. Quanto alle tempistiche, da quando un farmaco inizia la fase clinica a quando arriva al paziente passano circa dieci anni».

Dopo tutti questi anni di ricerca, cosa la motiva ancora ogni giorno?

«All’inizio, come tutti gli scienziati, vuoi scoprire cose nuove. Un po’ come l’esploratore: la prima volta che vedi un dato nuovo sei l’unico tra dieci miliardi di persone a conoscerlo. Dopo tanti anni, a questo si aggiunge la consapevolezza che la scienza fa la differenza nella vita delle persone e promuove l’uguaglianza. La malattia è democratica: non importa se sei ricco o povero, quale religione professi, se sei buono o cattivo. E lavorare per tutto il genere umano, non solo per una parte, mi dà una grande soddisfazione».

Recentemente ha partecipato al World Brain Health Forum di Parigi, e anche in quel contesto è stata sottolineata l’importanza di rafforzare la cooperazione internazionale per accelerare le innovazioni per la salute cerebrale e renderle accessibili a tutti.

«Sì, la salute del cervello rappresenta una sfida globale: entro il 2050 un terzo delle patologie in Africa e altre regioni saranno neurodegenerative. Popolazioni che prima morivano giovani per epidemie ora invecchiano e sviluppano Alzheimer, Parkinson, demenze. Serve un approccio su più fronti: formare neurologi dove mancano, garantire accesso a macchinari diagnostici con soluzioni low-cost tramite biomanufacturing e stampanti 3D, rendere le terapie economicamente accessibili.

Le medicine vanno ottimizzate per diverse popolazioni etniche, perché i trial clinici sono ancora prevalentemente su popolazioni europee e nordamericane. È inutile formare medici senza dare loro strumenti, o sviluppare terapie che costano cifre proibitive per chi ne ha bisogno».

A proposito di accessibilità delle innovazioni terapeutiche, l’Icgeb è impegnata anche in attività di trasferimento tecnologico e di competenze per ridurre le disuguaglianze nella diagnosi e nei trattamenti delle malattie del cervello?

«È nella missione dell’Icgeb rendere le terapie accessibili ai suo 70 paesi membri. L’Icgeb è un centro internazionale, gestisce oltre 45 laboratori all’avanguardia, a Trieste, Nuova Delhi in India e Città del Capo in Sudafrica, e promuove la ricerca, la formazione e il trasferimento tecnologico nelle scienze della vita e nelle biotecnologie. Per esempio, abbiamo una struttura GMP, Good Manufacturing Practice, finanziata dalla Regione Friuli Venezia Giulia, per produrre farmaci fuori brevetto come l’interferone, usato nelle malattie neurodegenerative. Formiamo il personale di aziende dei paesi membri che vengono a Trieste: imparano l’intero processo produttivo e ricevono tutto il necessario, dai microrganismi ai protocolli.

Facciamo training anche in loco: l’anno scorso ho trascorso undici giorni in Ruanda insegnando diagnostica molecolare. L’obiettivo è fornire competenze complete per produrre localmente, creando occupazione ed expertise avanzata».