“Uno dei cambiamenti più significativi nell’immunologia umana è stato l’avanzamento delle “tecnologie a singola cellula”, ha dichiarato ad INNLIFES Stephanie Dougan, Professoressa associata di Immunologia e Ricercatrice in Immunologia del Cancro e Virologia presso l’Istituto per il Cancro Dana-Farber, dell’Harvard Medical School, a margine di una conferenza online promossa dalla British Society for Immunology che si è tenuta nei giorni scorsi. La dottoressa Dougan ha evidenziato quanto questo progresso sia stato trasformativo, affermando che “ora, grazie alle tecnologie a singola cellula, è possibile analizzare le risposte immunitarie a livello di cellula individuale, offrendo una comprensione senza precedenti dell’immunologia umana.”

Come noto, il sistema immunitario protegge il nostro corpo da microrganismi patogeni, virus e altre minacce costantemente presenti nell’ambiente; ma è anche molto di più di una semplice risposta difensiva: è un intricato sistema che opera in molti contesti, inclusi i tessuti non linfoidi (linfoidi sono chiamati i linfonodi, il timo e la milza). Comprendere come le cellule immunitarie prendano dimora e svolgano le loro funzioni all’interno di tessuti specifici è cruciale per afferrare appieno il loro ruolo nel contesto delle malattie, in particolare quelle tumorali.

Una branca dell’immunologia che studia le cellule immunitarie all’interno dei tessuti negli ultimi anni sta contribuendo ad ampliare le conoscenze e a scoprire nuove possibilità terapeutiche per diverse patologie, come il tumore al pancreas.

Questo è stato possibile grazie all’introduzione di metodologie innovative in grado di cogliere il comportamento delle cellule immunitarie a livello cellulare.

La tecnologia a singola cellula

La tecnologia a singola cellula consente l’analisi delle caratteristiche genomiche, trascrittomiche, proteomiche e metabolomiche a livello di singola cellula; si può esplorare la diversità delle cellule del sistema immunitario, comprendere come cellule geneticamente identiche diventano funzionalmente diverse e ottenere dettagli senza precedenti sulle risposte immunitarie.

“Questo progresso è fondamentale perché consente di raccogliere una vasta quantità di informazioni dettagliate da piccole biopsie, migliorando notevolmente la ricerca sull’immunologia umana.” Presso il Dana-Farber, la dottoressa Dougan ha utilizzato queste tecnologie per la comprensione e l’uso dell’immunoterapia nel cancro.

La ricerca avanza per il tumore al pancreas

Nel corso dell’evento della British Society for Immunology, Stephanie Dougan ha presentato una ricerca svolta dal suo team che apre la strada a nuove possibilità di trattamento del tumore al pancreas, noto per essere un tipo di tumore poco responsivo alle terapie tradizionali. Le aspettative di sopravvivenza a 5 anni sono molto basse, e spesso il tumore si diffonde rapidamente ad altri organi come il fegato, i polmoni e i linfonodi. Inoltre, l’ambiente all’interno del tumore sembra ostacolare la risposta immunitaria.

Se in alcuni tumori l’immunoterapia, inclusi gli inibitori dei checkpoint come il blocco di PD-1 (la proteina che ha il compito di inibire l’attività delle cellule T) ha dimostrato di essere una promettente opzione terapeutica contro il cancro, i risultati nei pazienti con cancro al pancreas sono stati deludenti. Il team di Stephanie Dougan ha scoperto che, contrariamente alle aspettative, ci sono molte cellule T all’interno dei tumori pancreatici, ma sembrano non essere efficaci nel combattere il cancro, tutt’altro: invece di mostrare una forte attivazione del sistema immunitario, queste cellule sembrano dominanti nella produzione di una citochina infiammatoria chiamata NF-kappa B. “Questo”, ho spiegato Dougan, “potrebbe essere il motivo per cui le terapie immunitarie non hanno successo contro il cancro al pancreas”.

Il team di ricerca ha poi esaminato più da vicino il ruolo del TNF-alpha, un’altra citochina infiammatoria, e ha notato che bloccando il TNF-alpha, alcuni tumori sono andati in remissione completa, aprendo la strada alla sperimentazione di nuove potenziali terapie.

 Analizzare le cellule immunitarie della pelle per capire come invecchiano

“Affrontare il problema dell’invecchiamento del sistema immunitario ha portato alla scoperta che non è la perdita di memoria immunitaria o la mancanza di cellule specifiche a causare il problema”, ha ricordato nel suo intervento Arne Akbar, Professore di Immunologia, Divisione di Medicina dell’University College di Londra, ed ex Presidente della British Society for Immunology. “E’ invece l’incapacità delle cellule di rispondere e reclutare altre cellule dai tessuti circostanti”. Nel lavoro presentato da Akbar, per investigare le risposte immunitarie, i ricercatori hanno scelto l’antigene del virus Varicella Zoster, responsabile della varicella. “Iniettandolo nell’epidermide dei partecipanti giovani e anziani, abbiamo creato un modello sperimentale. L’intento era di capire cosa accadesse a livello immunitario nella pelle delle persone anziane, sia che rispondessero o meno all’antigene, rispetto ai giovani.”

Il team, analizzando il comportamento delle cellule immunitarie, ha scoperto che l’infiammazione che si era generata nel tessuto della pelle degli anziani era un fattore chiave nell’ostacolare la risposta immunitaria. Le cellule senescenti e il reclutamento di monociti infiammatori erano coinvolti in questo processo. In un esperimento, il blocco temporaneo dell’infiammazione con un farmaco ha dimostrato di potenziare significativamente la risposta immunitaria.

In alternativa al farmaco, è stata valutata la vitamina D come potenziale modulatore immunitario. Gli individui con bassi livelli di vitamina D hanno ricevuto un trattamento con il composto per 14 settimane. “I risultati hanno dimostrato che la vitamina D può potenziare la risposta immunitaria nella pelle, aprendo nuove prospettive per migliorare la salute immunitaria”, ha dichiarato Akbar.

Artrite reumatoide e psoriasi: dallo studio delle diverse popolazioni di cellule T risposte per nuovi trattamenti

Nel corso dell’incontro scientifico, Leonie Taams, Responsabile del Dipartimento di Biologia dell’Infiammazione e Direttore del Centro di Biologia dell’Infiammazione e Immunologia del Cancro del King’s College di Londra, ha condiviso interessanti risultati riguardanti la ricerca sulle cellule T nelle articolazioni infiammate, focalizzandosi sull’artrite reumatoide e sull’artrite psoriasica. “La comprensione delle diverse popolazioni di cellule T residenti nel tessuto può aiutare a delineare terapie più efficaci e personalizzate per i pazienti affetti da queste malattie”, ha dichiarato. Taams ha chiarito che, nonostante entrambe le malattie abbiano l’infiammazione delle articolazioni come caratteristica principale, l’artrite reumatoide e la psoriasica sono due condizioni distinte.

Il punto di partenza è stato che alcuni pazienti con artrite reumatoide sembrano non rispondere bene al blocco dell’IL-17, una citochina infiammatoria prodotta dalle cellule T CD8, ma pazienti con psoriasi reagiscono positivamente, sottolineando l’importanza di comprendere il coinvolgimento specifico delle cellule T in ciascuna condizione. I dati hanno mostrato che queste cellule T CD8 sono abbondanti nelle articolazioni dei pazienti con psoriasi, ma non sono presenti in quantità significative nell’artrite reumatoide. Questa scoperta sottolinea una distinzione cruciale tra le due condizioni e suggerisce che le cellule T CD8 potrebbero svolgere un ruolo chiave nella psoriasi, aprendo nuove strade per lo sviluppo di terapie più mirate per entrambe queste condizioni debilitanti.

Sfide e possibilità nel campo dell’immunologia tissutale

Nel campo dell’immunologia tissutale sono ancora molte le sfide: la dottoressa Dougan ha ricordato che “poiché è difficile trovare molte delle informazioni necessarie nel sangue, in quanto gli eventi rilevanti avvengono nei tessuti, è necessario svolgere biopsie. Qui il problema è non solo la localizzazione, ma l’atto stesso della biopsia, che può causare disagio ai pazienti o ai volontari sani coinvolti nella ricerca. Questa è una questione in corso che richiede ulteriori ricerche e sviluppi.”

Tim Elliott, Professore di Immuno-oncologia e Co-Direttore del Cancer Research UK Oxford Centre dell’Università di Oxford, ha concluso la conferenza online sottolineando come l’approccio interdisciplinare, che attinge da diverse branche dell’immunologia, possa portare alla scoperta di informazioni preziose che possono essere applicate all’immunoterapia contro il cancro ed altre malattie.

Il fenomeno di “esaurimento” delle cellule T, che si verifica dopo un’esposizione prolungata ad antigeni, ha svolto un ruolo cruciale nello sviluppo di nuove terapie contro il cancro. Ora, ha evidenziato Elliot, il passo successivo è di identificare vie di differenziazione delle cellule T.