C’è una parola che negli ultimi due anni ha trasformato integratori in elisir, check-up in mappe del futuro biologico e medici in guru della lunga vita: longevity. Il mercato globale che ci ruota attorno vale già oltre venti miliardi di dollari e punta a raddoppiare entro il 2035: il carburante non manca, perché le Nazioni Unite stimano che entro il 2050 ci saranno 1,6 miliardi di persone con più di sessantacinque anni, più del doppio rispetto a oggi. Una platea enorme, e un’industria che ha imparato a venderle dati biologici come fossero garanzie di futuro.

A febbraio il British Medical Journal ha messo in guardia dagli eccessi dell’industria della longevity, con un editoriale firmato da Rammya Mathew: più dati non significano più salute, e il confine tra prevenzione e sovradiagnosi diventa pericolosamente sottile. Una critica che risuona fino alle farmacie di quartiere italiane, dove – come osserva il farmacista e formatore Sergio Cattani – produttori di integratori ribrandizzano i loro multivitaminici, aziende vendono test per biomarcatori dell’invecchiamento precoce e consulenti propongono la longevity come nuovo filone d’oro.

Ma la ricerca seria esiste, eccome. In Italia ha trovato casa nel progetto AGE-IT (Ageing Well in an Ageing Society), un partenariato esteso finanziato dal PNRR che coinvolge oltre 350 ricercatori e ricercatrici distribuiti in dieci aree tematiche: dalla biologia molecolare dell’invecchiamento alle tecnologie assistive, dalla progettazione degli ambienti domestici alle politiche di welfare. Uno dei suoi protagonisti è Fabrizio d’Adda di Fagagna, che da anni studia i meccanismi cellulari dell’invecchiamento e dirige all’IFOM l’unità di ricerca Risposta al danno al DNA e senescenza cellulare.

L’invecchiamento non è entropia

«Per molto tempo abbiamo pensato all’invecchiamento come a un processo stocastico, inevitabile, quasi una degradazione entropica. Abbiamo scoperto che invece è un processo regolato, e regolabile» è la sua premessa.

La svolta è arrivata da un verme, il primo organismo multicellulare a vedere il proprio genoma sequenziato (nel 1998). Nel Caenorhabditis elegans, una singola mutazione genetica era sufficiente ad allungarne la vita, e quel gene si è conservato nell’evoluzione fino a noi umani. L’invecchiamento è dunque un programma biologico su cui si può intervenire, ma per farlo bisogna capire dove e come.

E la risposta, almeno in parte, è nelle cellule. «Invecchiamo perché le nostre cellule invecchiano», sintetizza d’Adda di Fagagna, che è anche ricercatore all’Istituto di Genetica Molecolare del Consiglio Nazionale delle Ricerche. Tra i responsabili principali ci sono le cellule senescenti: quelle che hanno smesso di dividersi senza morire, e che si accumulano nei tessuti con l’età. «Il loro accumulo è la causa dell’invecchiamento e di molte malattie a esso associate, tra cui il cancro, le malattie cardiovascolari e neurodegenerative».

La cabina di regia dell’invecchiamento

Per capire perché una cellula invecchia, bisogna partire da un’asimmetria fondamentale. Tutto quello che compone una cellula – RNA, proteine, organelli – se danneggiato può essere sostituito. Con un’eccezione: il DNA, e in particolare i telomeri, le estremità dei cromosomi, paragonabili ai cappucci di plastica che proteggono i lacci delle scarpe dall’usura. Quando si danneggiano o si consumano e si accorciano oltre una soglia critica, scatta un allarme che innesca la senescenza: la cellula smette di dividersi ed entra in uno stato di stallo permanente, un invecchiamento cellulare.

Il problema non è solo locale. Le cellule senescenti, invece di starsene ferme e silenziose, cominciano a secernere molecole infiammatorie che si propagano ai tessuti circostanti fino a diventare un problema sistemico. Questo meccanismo – detto SASP, Senescence-Associated Secretory Phenotype – genera un’infiammazione cronica a bassa intensità, quella che in letteratura viene chiamata inflammaging, considerata oggi trasversale alle principali patologie legate all’invecchiamento.

Uccidere le cellule vecchie, o ammansirle

Due sono gli approcci terapeutici a questo problema che stanno raccogliendo maggiore attenzione: il senolitico, che punta a eliminare selettivamente le cellule senescenti (ne abbiamo parlato qui), e il senomorfico, che ne riduce la capacità di esprimere il SASP, spegnendo il segnale infiammatorio alla fonte.

Entrambi sono in fase di sperimentazione, e alcuni farmaci senolitici sono già entrati nei clinical trial per malattie specifiche associate all’età. Accanto ai farmaci, si stanno esplorando anche terapie cell-based: cellule del sistema immunitario ingegnerizzate per riconoscere e aggredire selettivamente le cellule senescenti, un approccio che ricorda da vicino le immunoterapie già usate in oncologia e che apre un’ulteriore frontiera terapeutica. Il gruppo del CNR ha sviluppato un proprio strumento sperimentale: un inibitore dell’allarme generato dai telomeri corti e danneggiati.

«Abbiamo adottato dei topi con telomeri particolarmente corti e danneggiati, che sviluppavano una serie di malattie tipiche dell’invecchiamento. Li abbiamo trattati con questo farmaco, e abbiamo visto che la loro condizione migliorava». Un risultato che dimostra la causalità del meccanismo, e che apre una prospettiva terapeutica concreta.

Nel frattempo, c’è un farmaco già esistente su cui parte della comunità scientifica scommette: la metformina, antidiabetico comune e ben tollerato. Osservazioni epidemiologiche su grandi numeri hanno mostrato un dato inatteso: i pazienti diabetici trattati con metformina sembrano vivere più a lungo anche rispetto a persone non diabetiche. Si tratta ancora di un’osservazione, non di una prova causale. «Gruppi di ricerca stanno ora cercando di raccogliere fondi per un clinical trial sufficientemente ampio da dimostrarne l’efficacia», racconta d’Adda di Fagagna che coordina lo spoke “Comprendere la biologia dell’invecchiamento” del progetto AGE-IT.

I biomarcatori: informazione sì, ma poi?

Ed è qui che il discorso torna all’industria della longevity. Lo strumento più robusto disponibile oggi è la misurazione della metilazione del DNA, una modifica chimica i cui pattern cambiano in modo prevedibile con l’età, tanto da permettere di stimare l’età biologica di un tessuto o di un individuo. I cosiddetti methylation clocks sono già usati come proxy nei clinical trial: si somministra un farmaco, e dopo qualche mese si verifica se l’orologio biologico segna un ritmo diverso, senza dover aspettare anni per misurare effetti sulla longevità reale.

Proprio questo tipo di analisi comincia a comparire nei pannelli delle cliniche private. La differenza, sottolinea d’Adda di Fagagna, non è nella qualità dello strumento ma nella domanda che gli si pone. «Cosa fa il medico se un paziente si presenta con un profilo che lo indica come biologicamente più vecchio dell’atteso?» evidenzia il ricercatore. «Può essere utile come campanello d’allarme, ma non sempre l’informazione si traduce in indicazione terapeutica concreta».

C’è però una certezza trasversale di fondo alla ricerca sull’invecchiamento: «se dovessi dire qual è la wonder drug per l’invecchiamento, la risposta è l’esercizio fisico», dice d’Adda di Fagagna. L’esercizio moderato e costante ha un impatto documentato su processi fisici, neurodegenerativi e cognitivi. Prove robuste, a sostegno di un “elisir” accessibile a tutti: basta un po’ di buona volontà e di costanza e la “terapia” è a costo zero.

Come conclude Mathew su BMJ, nessuno ha bisogno dei risultati di centinaia di test per sapere che «mangiare bene, fare regolarmente attività fisica, dormire adeguatamente e mantenere un peso sano e buone relazioni sociali sono i più importanti determinanti della salute a lungo termine».