Presentato a Milano ivosidenib, prima e unica terapia in grado di inibire l’IDH 1 nella cura del colangiocarcinoma (CCA) e la leucemia mieloide acuta (LMA), tumori rari e complessi, che presentano difficoltà di diagnosi tempestive con successive terapie adeguate.

Il farmaco ha ottenuto la designazione di farmaco orfano per due indicazioni: in monoterapia, nei pazienti adulti con CCA localmente avanzato o metastatico con mutazione IDH 1, precedentemente trattati con almeno una linea di terapia sistemica; in associazione con azacitidina, nei pazienti adulti con nuova diagnosi di LMA con una mutazione IDH 1, non indirizzabili alla chemioterapia di induzione standard.

Presenti Nicola Normanno, Direttore Scientifico Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori IRST “Dino Amadori” IRCCS, Lorenza Rimassa, Professoressa Associata di Oncologia Medica presso Humanitas University e IRCCS Humanitas Research Hospital, Rozzano (Milano), Adriano Venditti, Direttore della Ematologia della Fondazione Policlinico Tor Vergata di Roma, Marie-Georges Besse, Medical Affairs Director Gruppo Servier in Italia.

Il colangiocarcinoma: cos’è?

Si tratta di un tumore primitivo del fegato, altamente maligno. «Rappresenta il 3% dei tumori del tratto gastroenterico», precisa Rimassa. «Una piccola frazione, ma è in aumento di incidenza, soprattutto nelle zone geografiche storicamente a bassa incidenza, come l’Italia», dove si contano circa 5.400 nuovi casi all’anno in Italia. Circa il 40% presenta almeno un’alterazione potenzialmente trattabile con una terapia mirata. Tra queste, la mutazione IDH 1 è presente nel 15% dei pazienti con CCA intraepatico con un impatto prognostico negativo, con una maggiore aggressività e resistenza alle terapie convenzionali: la sopravvivenza a 5 anni è infatti molto bassa, pari al 17% negli uomini e al 15% nelle donne.

Il CCA è spesso diagnosticato tardi per via di  sintomi generici e dell’assenza di criteri diagnostici particolari. «I pazienti possono avere all’inizio un po’ di malessere, vari dolori addominali, un po’ di nausea, perdita di peso, sintomo eclatante che è invece presente nelle forme extraepatiche, che è l’ittero nelle forme intraepatiche e compare solo nelle fasi avanzate. Questo è un problema per la diagnosi, non abbiamo quindi modo per diagnosticarlo precocemente, se non a volte per esami fatti per altri motivi, e la maggior parte dei pazienti fino al 70% viene diagnosticato in fase avanzata, quando l’opzione chirurgica, la sola curativa, non è più fattibile».

E la leucemia mieloide acuta?

È una neoplasia ematologica aggressiva che deriva dal midollo osseo, coinvolgendo rapidamente sangue, sistema linfatico e altri tessuti. Chi ne è affetto produce un eccesso di globuli bianchi anomali, con mutazioni genetiche del DNA in grado di far progredire la malattia. Tra queste, l’IDH e in particolare l’IDH 1, presente nel 6-10% dei casi. Le proteine IDH, fondamentali fra l’altro per processi metabolici, alterano la componente genica, attivando oncogeni e disattivando geni soppressori del tumore. Ciò rende la LMA con mutazione IDH 1 una condizione rara, con un elevato medical need per il trattamento di questi pazienti. «La LMA ha in comune con il CCA la medesima mutazione», spiega Venditti.

«Condivide anche il fatto di essere una patologia rara, considerate che l’incidenza è fra i 3 e i 5 nuovi casi per 100mila individui ogni anno. In Italia si stimano 1.500, 1.400, 1.900 casi di LMA per anno. Se però consideriamo fasce di età pari o superiore ai 60 anni lo scenario epidemiologico cambia: l’incidenza sale fino a 25 nuovi casi ogni 100.000 individui per anno, portandosi ben al di là della soglia della malattia rara. Ciò ha un importante impatto sociale: stiamo invecchiando, è da aspettarsi un crescente numero di diagnosi di LMA. Il fatto che la maggiore incidenza si abbia nella fascia d’età superiore ai 60-65 implica che spesso i pazienti non possano sottoporsi a chemioterapia intensiva perché affetti anche da diabete, ipertensione, malattie respiratorie».

I sintomi della LMA spesso non sono specifici (stanchezza, perdita dı appetito, sudorazione notturna, febbre). Tra i sintomi sistemici sono frequenti dolori muscolari e osteo-articolari diffusi, senso di malessere generale e perdita di peso. Se la malattia si è diffusa in altri organi, si avrà l’ingrossamento di milza, fegato e linfonodi e, se è stato raggiunto anche il sistema nervoso, possono verificarsi mal di testa e altri segni neurologici.

Ivosidenib + l’azacitidina funziona contro la LMA

Secondo AGILE, studio clinico globale di Fase 3, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, ivosidenib in associazione con azacitidina presenta un’opportunità di trattamento efficace per chi è affetto da LMA con IDH1 mutato e non può essere sottoposto a chemioterapia standard.

«II 54% dei pazienti trattati con questa combinazione ha ottenuto una remissione completa rispetto al braccio di controllo in cui la percentuale di remissione si attestava al 16%”, commenta Venditti. “Si è anche dimostrato un prolungamento della sopravvivenza globale mediana di 24 mesi per i pazienti trattati con ivosidenib in combinazione con azacitidina rispetto ai 7,9 mesi osservati nel gruppo trattato con ivosidenib e placebo».

Ivosidenib contro la CCA ripristina il controllo sulla crescita tumorale

«Nei pazienti con CCA con mutazione del gene IDH 1, il tumore progredisce a causa di uno squilibrio molecolare indotto da questa alterazione», spiega Rimassa. «Ivosidenib agisce bloccando il meccanismo patologico alla base della proliferazione cellulare legata alla mutazione di IDH 1. II trattamento ripristina un controllo sulla crescita tumorale, rallentando la progressione della malattia e stabilizzandola. Scopo della terapia con ivosidenib è prolungare la sopravvivenza del paziente mantenendo una buona qualità di vita, grazie all’elevata tollerabilità del farmaco».

Profilazione molecolare: meglio farla

«È sempre consigliabile effettuarla alla diagnosi di malattia metastatica nel CCA e all’esordio di malattia per la LMA», commenta Normanno. «Essa fornisce importanti informazioni per la prognosi e la terapia, consentendo una più adeguata programmazione della strategia terapeutica. Ad esempio, nel CCA i farmaci di precisione sono attualmente approvati solo per il trattamento dei pazienti che hanno avuto una progressione di malattia dopo una prima linea di terapia. Se si attende che i pazienti vadano in progressione dopo la terapia per avviare la profilazione molecolare, il risultato del test potrebbe non essere disponibile in un tempo utile per avviare la terapia molecolare. I test di profilazione molecolare sono infatti complessi e richiedono alcuni giorni per la loro esecuzione».