Poter convivere per anni con una terapia efficace, facendo però i conti anche con i suoi effetti collaterali. Oppure raggiungere una risposta tanto profonda da poter provare, a un certo punto, a sospendere il trattamento. È anche su questi fronti che si gioca oggi la gestione della leucemia mieloide cronica, dopo che l’arrivo di una nuova classe di farmaci, gli inibitori delle tirosin-chinasi (TKI), ne ha cambiato radicalmente la storia.

Oggi per questo tumore del sangue che interessa le cellule mieloidi del midollo osseo la sopravvivenza dei pazienti può ormai avvicinarsi a quella della popolazione generale e, proprio per questo, il controllo della malattia non basta più: ciò che conta sempre di più è anche la qualità della vita durante la terapia e, per alcuni pazienti la possibilità, nel tempo, di poter fare a meno dei farmaci.

Giornata mondiale della leucemia mieloide cronica

«Nel trattamento non consideriamo più solo la malattia, ma il paziente al centro della scelta», spiega Massimo Breccia, professore associato di Ematologia all’Università La Sapienza di Roma e dirigente medico del Policlinico Umberto I. Dal momento che un’opzione terapeutica può accompagnare una persona per molti anni, infatti, non conta soltanto che sia efficace: bisogna considerare anche ciò che comporterà nel tempo.

«Stiamo cercando di bilanciare efficacia e tossicità a lungo termine, scegliendo bene sia la prima linea di trattamento sia le linee successive e tenendo conto, proprio perché i pazienti hanno una sopravvivenza sovrapponibile a quella della popolazione generale, che abbiano e mantengano una buona quality of life», ci spiega, in occasione della giornata mondiale dedicata a questo tumore, che ricorre il 22 settembre di ogni anno.

A ciascun paziente la sua terapia

La scelta del trattamento ha inizio già al momento della diagnosi. Età, caratteristiche della malattia e, soprattutto, eventuali comorbidità rimangono elementi fondamentali, ma non gli unici. Breccia parla di un «inquadramento a 360 gradi», che tenga conto anche delle altre terapie assunte, della presenza o meno di un caregiver, dell’attività lavorativa e delle abitudini del paziente. Persino gli orari e la routine possono fare la differenza: in ragione degli effetti secondari che può avere, un farmaco da assumere due volte al giorno, per esempio, può essere poco compatibile con determinati ritmi di lavoro.

Poi c’è la questione della tollerabilità: quando una terapia deve essere assunta per anni, a pesare non sono soltanto gli eventi avversi maggiori, come alcune complicanze cardiovascolari o pleuriche associate a determinati TKI, ma anche disturbi considerati meno gravi, come problemi gastrointestinali, crampi, o anche semplici edemi. «Per una persona che lavora a contatto con il pubblico, un farmaco che comporta l’insorgenza di edemi periorbitali, dunque una trasformazione del viso, c’è una ripercussione sulla qualità di vita importante», osserva Breccia. Anche da qui nasce la necessità di adattare il più possibile il trattamento alla singola persona, cercando il miglior equilibrio tra efficacia e tollerabilità. «E se lo possiamo fare è perché oggi abbiamo più possibilità terapeutiche tra cui scegliere», aggiunge.

Negli ultimi anni la ricerca ha sviluppato proprio per migliorare la tollerabilità farmaci più selettivi: è il caso di asciminib, che ha un meccanismo d’azione diverso rispetto agli altri TKI. Viene già impiegato come trattamento di seconda linea e, di recente, è stato autorizzato in Europa anche per i pazienti di nuova diagnosi.

Per l’impiego in prima linea in Italia si attende però la rimborsabilità. «Questo cambierà un po’ lo scenario», osserva Breccia, proprio perché poter contare su una terapia meglio tollerata potrebbe ridurre le interruzioni e consentire a più pazienti di proseguire il trattamento nel tempo.

Possibilità di sospendere il trattamento

Per scegliere la terapia adatta a ciascun paziente, si effettua il monitoraggio molecolare, che misura il livello di trascritto BCR-ABL1, la “firma” molecolare della patologia, e permette di verificare periodicamente la risposta al trattamento e notare tempestivamente eventuali segni di perdita di efficacia. «Un intervallo di tre mesi è decisivo perché capiamo già come sta andando la malattia. Un anno offre uno scenario più chiaro per decidere come andare avanti – spiega Breccia -. Se la risposta non è quella attesa, può essere necessario modificare la strategia terapeutica».  

Per alcuni pazienti oggi l’obiettivo può spostarsi ancora più avanti: raggiungere e mantenere nel tempo una risposta molecolare profonda (deep molecular response, o DMR) può infatti aprire la strada alla cosiddetta remissione libera da trattamento, (treatment-free remission, o TFR), cioè alla possibilità di sospendere il farmaco continuando a mantenere sotto controllo la malattia. Si tratta di una possibilità che non riguarda tutti i pazienti e che richiede criteri precisi, tra cui una terapia sufficientemente lunga e una risposta molecolare profonda stabile nel tempo; ma tra chi arriva al punto di tentare la sospensione, circa il 40-50% riesce a mantenere la risposta anche senza trattamento, secondo gli studi condotti finora.

Anche la durata della terapia ha un certo peso. «Se si prolunga la terapia, quando non è tossica e il paziente l’ha tollerata bene, c’è comunque un vantaggio nel ridurre ancora di più, verosimilmente, il burden della malattia e quindi ridurre la percentuale di recidive», spiega Breccia: un aspetto su cui potranno dare indicazioni anche gli studi attualmente in corso con i farmaci più recenti, alcuni dei quali prevedono una fase di sospensione del trattamento.

Ma attenzione: raggiungere le condizioni per tentare la remissione libera da trattamento non significa automaticamente essere pronti a farlo. «Ci sono due tipologie di pazienti: quello che non vuole sospendere neanche se glielo proponiamo, perché teme di perdere la risposta, e quello che invece manifesta questa intenzione già dalla prima visita», racconta il professore. L’eventualità di interrompere il trattamento va quindi costruita nel tempo, lavorando sull’aderenza e spiegando anche che la TFR può non essere mantenuta e rendere necessario la ripresa della terapia. «Dobbiamo parlare molto ed essere chiari con i nostri pazienti prima di compiere un passo del genere», puntualizza Breccia.

L’impatto della cronicità

Come accennato, la possibilità di sospendere la terapia riguarda solamente una parte dei pazienti. Per gli altri la leucemia mieloide cronica resta una malattia con cui convivere per molti anni continuando ad assumere il trattamento. E il fatto di essere diventata una patologia cronica non significa che il suo peso nel quotidiano dei pazienti sia scomparso. «Non dobbiamo dimenticare che è una neoplasia per la quale può essere necessario il trattamento a vita. Questo influenza sicuramente la vita sociale, lavorativa e familiare».

Un aspetto che si rischia di sottovalutare riguarda proprio il diverso peso che medici e pazienti possono attribuire agli obiettivi della terapia; un gap che è emerso anche in studi internazionali recenti, che hanno evidenziato differenze nelle priorità terapeutiche e nel coinvolgimento dei pazienti nelle decisioni sul trattamento. A confermare quanto sia rilevante la prospettiva di chi convive ogni giorno con la malattia è anche un recente studio italiano sulla qualità di vita e sui bisogni ancora insoddisfatti, che mette in luce come gli effetti avversi della terapia siano frequenti e possano persistere nel tempo.

Anche per questo, sottolinea Breccia, è importante dare sempre più spazio ai patient-reported outcomes, raccogliendo direttamente il punto di vista dei pazienti. Un ascolto che può avere conseguenze anche sulle scelte terapeutiche. «Questo può aiutare il medico a cambiare strategia. È vero che puntiamo sull’efficacia del farmaco, però non possiamo ottenere un vantaggio sulla malattia ma non sulla qualità di vita del paziente: dobbiamo cercare di raggiungere un equilibrio».

«Tra i cosiddetti unmet needs, i bisogni insoddisfatti, c’è il fatto che non tutti i pazienti rispondono alle terapie e che molti sospendono per gli effetti collaterali dei farmaci», osserva Breccia. Gli obiettivi della ricerca sono quindi sviluppare nuovi inibitori per ampliare le possibilità terapeutiche e disporre di farmaci sempre più selettivi e meglio tollerati. Resta poi centrale l’aderenza terapeutica, soprattutto perché i TKI sono farmaci orali. «Si raggiunge lo scopo soltanto mantenendo una buona aderenza», ricorda l’ematologo del Policlinico Umberto I.

Nel frattempo, però, è cambiato l’orizzonte della terapia. «Prima l’indicazione era: devi assumere il farmaco a vita. Adesso non è più così». La leucemia mieloide cronica, conclude Breccia, resta «una patologia seria, però curabile», precisando che cura non significa necessariamente guarigione, bensì poter controllare la malattia fino a ottenere remissioni profonde e, in alcuni casi, arrivare a fare a meno della terapia.