«Una vera discriminazione nei confronti di bambini e adolescenti italiani ed europei con linfoma di Hodgkin». È il grido di denuncia e la richiesta di aiuto di Maurizio Mascarin, oncologo radioterapista pediatrico, presidente dello European Network for Paediatric Hodgkin Lymphoma, gruppo che coordina i principali studi clinici sul linfoma di Hodgkin in età pediatrica e adolescenziale in Europa. 

«In Europa sappiamo che gli inibitori dei checkpoint immunitari anti-PD1/anti-PDL1 funzionano e li usiamo già nelle ricadute, previa autorizzazione sul singolo paziente. Ma non possiamo offrirli in prima linea, cioè come prima terapia dopo la diagnosi, mentre negli Stati Uniti è possibile. Non è una questione di scienza, ma di economia della sperimentazione».

Parliamo di farmaci innovativi, anticorpi monoclonali che “liberano i freni” del sistema immunitario, riattivando i linfociti T contro le cellule tumorali che il linfoma di Hodgkin tende a schermare. In Europa potrebbero beneficiarne ogni anno tra 500 e 600 bambini, circa 110 solo in Italia seguiti nei centri dell’Associazione Italiana di Emato-Oncologia Pediatrica distribuiti su tutto il territorio nazionale. 

Ma al momento in Europa questi farmaci sono utilizzabili nei minori soltanto in seconda o terza linea, cioè dopo ricaduta di malattia e spesso dopo trapianto di midollo, dove hanno già mostrato efficacia elevata e un profilo di sicurezza gestibile. Per portarli a terapia di prima linea servirebbe uno studio di fase III europeo condotto sui minori che consentirebbe all’EMA e alle agenzie regolatorie nazionali di autorizzarne l’uso nei protocolli standard subito dopo la diagnosi. 

Studio che, però, non può essere fatto. 

Serve uno studio multicentrico internazionale

Come riferisce Moscarin, in Europa non c’è interesse per sponsorizzare e attivare uno studio multicentrico internazionale, in prima linea, con gli inibitori dei checkpoint. 

La questione è stata portata all’attenzione internazionale da una lettera pubblicata su The Lancet proprio dall’European Network for Paediatric Hodgkin Lymphoma, in cui si denuncia la mancanza di risorse necessarie per finanziare lo studio registrativo indispensabile a renderlo trattamento standard.

Ma anche in caso di ricaduta, la situazione non è molto diversa: questi farmaci sono autorizzati solo dopo che il bambino è recidivato dopo due precedenti linee di chemioterapia, o dopo una prima linea di chemioterapia e successivo trapianto di midollo, esponendo i piccoli pazienti alle note tossicità dei trattamenti standard plurimi e del trapianto di midollo. 

«Per la popolazione adulta, molto più ampia, i finanziamenti si trovano con più facilità» osserva Maurizio Mascarin. In Italia, ricorda, è in corso uno studio multicentrico sugli adulti con questi stessi farmaci, in seconda linea. 

Le immunoterapie riducono gli effetti collaterali di chemio e radioterapia 

Mascarin è direttore del Reparto di oncologia radioterapica al Centro di Riferimento Oncologico di Aviano. Nel 2007 ha aperto l’Area Giovani, un reparto dedicato alla cura degli adolescenti con malattie oncologiche. Tra i suoi pazienti, ci sono bambini e adolescenti con il linfoma di Hodgkin, che sta curando seguendo i protocolli esistenti in Italia.

«Le immunoterapie che vorremmo introdurre come terapie di prima linea aiutano non soltanto a migliorare le percentuali di guarigione, che già sono elevate, ma a ridurre il carico terapeutico e gli effetti collaterali a lungo termine». I bambini curati oggi diventeranno adulti nel 2050 o nel 2060, e il peso delle terapie ricevute in età precoce può tradursi in cardiopatie, secondi tumori o infertilità.

«Con i trattamenti degli anni Ottanta, fino al 25% delle ragazze irradiate al torace sviluppava un tumore mammario secondario in età adulta; le tecniche sono migliorate, ma i rischi non sono azzerati e gli effetti delle terapie degli anni Duemila non sono ancora completamente quantificabili. Ridurre dosi di chemioterapia e dosi e volumi di radioterapia, associando gli anti-PD-1, è quindi una strategia di salute pubblica oltre che clinica» ribadisce il presidente del Consorzio.

Stati Uniti, immunoterapia disponibile in prima linea  

Negli Stati Uniti, i bambini con più di 12 anni con linfoma di Hodgkin in stadio avanzato possono già ricevere in prima linea l’immunoterapia, con gli inibitori dei checkpoint immunitari anti-PD-1, in particolare nivolumab in associazione con una combinazione chemioterapica. 

Negli USA è stato realizzato un grande trial (SWOG S182) che ha incluso circa 970 pazienti, di cui circa 150 pediatrici a cui le terapie sono state offerte da Bristol Myers Squibb and SeaGen. Lo studio, pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2024, ha confrontato una terapia a base di brentuximab vedotin (anticorpo coniugato a un chemioterapico) e una combinazione di chemioterapie, a una terapia che associa l’immunoterapia nivolumab a una combinazione chemioterapica. E ha dimostrato un aumento di circa il 15% della sopravvivenza libera da malattia della terapia con nivolumab rispetto al trattamento tradizionale con brentuximab.

Mascarin sottolinea che il modello americano però, a differenza di quello europeo, non è universalistico: «solo circa il 40% dei bambini statunitensi accede a questi protocolli innovativi, condotti nei grandi centri di riferimento come Rochester, Boston, Stanford o New York, mentre gli altri restano su schemi più convenzionali». 

La richiesta all’EMA: serve un accordo con le aziende farmaceutiche

Il tipo di sperimentazione richiesta in Europa è uno studio che confronti gli inibitori dei checkpoint immunitari anti-PD-1 con lo standard attuale basato su chemioterapia intensiva e, in alcuni casi, radioterapia. Uno studio di fase III pediatrico dovrebbe coinvolgere centinaia di bambini in molti Paesi, coordinare decine di centri e garantire anni di follow-up, con costi che eccedono le possibilità delle istituzioni pubbliche e che, allo stesso tempo, risultano poco appetibili per le aziende farmaceutiche a causa del mercato limitato in età pediatrica. 

Un ciclo di nivolumab o pembrolizumab costa, per un paziente di 80 kg, circa 6mila euro per ogni ciclo, per quattro-sei cicli. Un bambino, proporzionalmente al peso, riceve una dose più bassa e quindi il costo si abbassa. «Come consorzio possiamo sostenere la parte amministrativa, le procedure di attivazione dello studio, i data manager per la raccolta dei dati e la logistica dello studio, ma non possiamo pagare le dosi del farmaco» spiega Mascarin.

Nella lettera su The Lancet Mascarin e colleghi chiedono allora all’Agenzia europea dei medicinali (EMA), all’AIFA e alle aziende produttrici di trovare un accordo per fornire gli anti-PD-1 gratuitamente o a prezzo fortemente ridotto per la sperimentazione pediatrica europea, in modo da consentire uno studio indipendente e realmente paneuropeo. In cambio, le aziende otterrebbero, confidando in risultati positivi, l’estensione formale dell’indicazione in prima linea pediatrica, con un mercato regolato e riconosciuto.

Pronto il protocollo con i nuovi farmaci  

Il consorzio europeo ha già dimostrato di poter gestire studi paneuropei complessi. Tra il 2016 e il 2020 ha condotto lo studio EuroNet-PHL-C2, il più ampio trial mondiale sul linfoma di Hodgkin pediatrico, che ha arruolato 2.881 pazienti in oltre venti Paesi coinvolgendo circa quaranta centri italiani. Lo studio ha permesso di affinare protocolli di cura basati su chemioterapia e radioterapia adattate alla risposta, migliorando i tassi di guarigione e riducendo progressivamente l’esposizione a trattamenti più tossici.

Lo European Network for Paediatric Hodgkin Lymphoma sta comunque procedendo con la stesura del nuovo protocollo C3 (con una rete pronta e una coorte potenziale di circa 600 bambini e adolescenti all’anno), coinvolgendo progressivamente Italia, Germania, Olanda, Svizzera, Francia, Polonia, Spagna, Belgio, Regno Unito, Austria e Paesi nordici, nella speranza di ottenere un accordo con EMA e con le aziende che renda possibile uno studio europeo condiviso. 

Tante le evidenze cliniche per innovare i protocolli di cura

Negli ultimi anni Mascarin e i suoi colleghi hanno prodotto anche altre evidenze cliniche rilevanti che rafforzano la possibilità di offrire a bambini e bambine combinazioni terapeutiche più efficaci e meno tossiche.

Nel grande studio internazionale di fase II CheckMate 744, pubblicato su JAMA Oncology e condotto in bambini, adolescenti e giovani adulti con linfoma di Hodgkin recidivato, il gruppo ha dimostrato che una strategia adattata al rischio e alla risposta, basata sull’associazione dell’anticorpo monoclonale nivolumab con l’anticorpo coniugato brentuximab vedotin e sull’uso selettivo della radioterapia, può consentire in una parte dei pazienti di evitare la chemioterapia ad alte dosi e il trapianto di midollo, mantenendo tassi molto elevati di risposta completa (circa 93%) e una sopravvivenza libera da recidiva a tre anni dell’87%, con tossicità contenute.

Nell’ambito dello stesso programma di ricerca, un’analisi pubblicata su Blood ha inoltre mostrato che, nei pazienti ad alto rischio con risposta iniziale incompleta, l’aggiunta mirata della chemioterapia bendamustina alla combinazione nivolumab più brentuximab vedotin permette di raggiungere una risposta completa complessiva fino al 94%, limitando l’impiego della chemioterapia tradizionale ai soli casi necessari e riducendo così l’esposizione globale a trattamenti più tossici.

Contattate diverse aziende farmaceutiche: hanno detto no

Mascarin ammette di aver provato, insieme allo staff del consorzio europeo, a contattare diverse case farmaceutiche. Prima europee e americane. Poi, al loro rifiuto, anche asiatiche. Nessuna ha risposto positivamente, non avendo un interesse finanziario in questo progetto, pur dimostrando apprezzamento per la strategia terapeutica proposta. 

Un’alternativa sarebbe condurre una fase III in un solo Paese europeo, ma ciò richiederebbe tempi lunghissimi: almeno tre o quattro anni di arruolamento e altri tre di follow-up, con risultati realistici non prima del 2031-2032. «Nel frattempo, migliaia di bambini continuerebbero a ricevere terapie meno vantaggiose anche in termini di tossicità». Già molti Paesi, conclude Mascarin, compresi Regno Unito e Francia, hanno rinunciato a questa strada perché avrebbe significato sottrarre fondi pubblici alla ricerca pediatrica per pagare farmaci già altamente remunerativi per le aziende.