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La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha respinto la richiesta di licenza biologica per RP1 (vusolimogene oderparepvec), un innovativo virus oncolitico, da utilizzare in combinazione con Nivolumab nel trattamento del melanoma avanzato, in particolare per i pazienti che hanno già esaurito le opzioni terapeutiche basate su anti-PD1. E la notizia fa discutere la comunità scientifica e clinica. Come riporta anche la rivista Nature Reviews Drug Discovery, lascia un senso di “incredulità” tra gli esperti del settore.
Cos’è RP1 e come agisce
RP1 è un virus oncolitico dell’herpes simplex, un virus umano cioè modificato in laboratorio per colpire e infettare solo le cellule tumorali. RP1 è geneticamente modificato (con le molecole GALV-GP R e GM-CSF) al fine di massimizzare la capacità del virus di attivare una risposta immunitaria contro il cancro. Locale e sistemica. Mirando, cioè, all’uccisione selettiva diretta delle cellule tumorali e alla successiva alterazione del microambiente tumorale per stimolare una risposta immunitaria, forte e duratura, in tutto l’organismo.
Lo studio IGNYTE
La richiesta di approvazione per RP1 si basava sui dati dello studio di fase 1/2 IGNYTE, che ha valutato la sicurezza e l’efficacia della combinazione RP1 più nivolumab in 140 pazienti con melanoma cutaneo che avevano già ricevuto terapie anti-PD-1.
I risultati dello studio IGNYTE avevano mostrato un tasso di risposta complessivo del 33,6%, con il 15% dei pazienti che ha ottenuto una risposta completa e il 18,6% una risposta parziale. In termini di sicurezza, il regime combinato è stato generalmente ben tollerato, con maggioranza degli effetti avversi di grado 1 o 2.
Le motivazioni del rifiuto della FDA
Nonostante questi dati positivi, la FDA ha emesso una Complete Response Letter (CRL), indicando che non può approvare la domanda nella sua forma attuale. Le motivazioni principali del rifiuto sono state le seguenti.
Intanto lo studio IGNYTE non è stato considerato un’indagine clinica adeguata e ben controllata in grado di fornire prove sostanziali di efficacia.
I dati dello studio non potevano essere adeguatamente interpretati a causa dell’eterogeneità della popolazione di pazienti arruolati.
Sono stati poi evidenziati elementi relativi alla progettazione di un futuro studio di conferma che devono essere affrontati, incluso il contributo dei singoli componenti (cioè, quanto RP1 contribuisca all’efficacia rispetto al solo nivolumab o viceversa).
Nessuna preoccupazione, invece, relativa alla sicurezza di RP1.
La voce della comunità scientifica: un bisogno clinico urgente
Il rifiuto della FDA ha generato disappunto tra gli specialisti. Kevin Harrington, professore di Biological Cancer Therapies all’Institute of Cancer Research di Chelsea, ha espresso la sua «crescente sensazione di incredulità» a riguardo e ha condiviso la lettera che il professor Axel Hauschild, presidente della Melanoma World Society con oltre 35 anni di esperienza nel trattamento del melanoma maligno, ha inviato al Commissario della FDA. Lettera dove dichiara che lo studio IGNYTE ha mostrato i migliori risultati in termini di efficacia/tollerabilità di tutti gli studi di seconda linea e testimonia, insieme ad altri ricercatori coinvolti nello sviluppo clinico di RP1, di aver riscontrato benefici significativi in pazienti che non avevano altre opzioni terapeutiche. L’invito è quindi di riconsiderare la richiesta di autorizzazione all’uso di RP1 come farmaco biologico.
La comunità medica sottolinea, infatti, un bisogno significativo e urgente di nuove terapie per i pazienti che progrediscono anche se in trattamento con i farmaci anti-PD1. La sopravvivenza al melanoma metastatico – come scrive Hauschild – è sì notevolmente migliorata negli ultimi 10-15 anni, con circa il 50% dei pazienti che può ottenere una risposta duratura. Del resto, come abbiamo raccontato qui, l’immunoterapia ha rivoluzionato la storia naturale del melanoma.
Tuttavia, per coloro che non rispondono all’immunoterapia iniziale a base di anti-PD1 o progrediscono durante o dopo il trattamento, le opzioni attuali sono scarse e gli esiti sono “infausti”, simili a quelli dell’era precedente agli inibitori dei checkpoint immunitari.
Prossimi passi
Replimune, l’azienda che sta sviluppando RP1, si è detta «sorpresa» dalla decisione e «delusa per i pazienti con melanoma avanzato che hanno opzioni di trattamento limitate». Il ceo Sushil Patel ha evidenziato come le questioni sollevate nella CRL non fossero state avanzate dalla FDA durante le precedenti revisioni e al momento in cui hanno fornito i dati primari di IGNYTE, in base ai quali FDA ha concesso lo status di breakthrough therapy a RP1. L’azienda auspica di ottenere a stretto giro un incontro per trovare una via per l’approvazione accelerata di RP1. Perché, come ha comunicato in una nota, ritiene che senza questa approvazione, lo sviluppo di RP1 per i pazienti con opzioni limitate non sarà fattibile. Intanto è già in corso lo studio di fase 3 IGYNTE-3.
La speranza della comunità scientifica e dei pazienti è che le osservazioni degli esperti e l’unmeet medical need vengano prese in considerazione dalla FDA per la sua decisione finale.
Al momento, talimogene laherparepvec (Imlygic) di Amgen rimane l’unico virus oncolitico sul mercato negli Stati Uniti, un decennio dopo la sua approvazione del 2015. Il farmaco, approvato anche in Europa, ha la capacità di indurre la morte delle cellule tumorali e innescare una risposta immunitaria anti-tumorale. Talimogene laherparepvec è un’immunoterapia oncolitica derivata dall’HSV-1 modificato per replicarsi all’interno dei tumori e produrre la proteina umana GM-CSF, dotata di azione stimolante sul sistema immunitario.
