«Siamo entrati in clinica». Con queste parole Guido Franzoso, professore di Immunologia e Infiammazione all’Imperial College London, sintetizza un passaggio rilevante per lo sviluppo di una nuova terapia per il mieloma multiplo.

DTP3, farmaco sperimentale first-in-class sviluppato dal suo team, ha completato lo studio clinico di fase 1 ed è entrato in fase 2. Intanto l’Imperial College London è alla ricerca di partner industriali per sostenere lo sviluppo clinico, con l’obiettivo di rendere il trattamento disponibile ai pazienti.

Mieloma multiplo: verso nuove terapie

Il mieloma multiplo è un tumore che colpisce cellule del midollo osseo, le plasmacellule: sono cellule del sistema immunitario deputate alla produzione di anticorpi, se crescono in modo incontrollato danno origine a cellule tumorali.

Ogni anno, nel mondo, si registrano circa 200mila nuovi casi di mieloma multiplo. Una malattia ancora incurabile. «I pazienti vanno incontro a recidiva e sviluppano resistenza ai trattamenti. Abbiamo quindi urgente bisogno di nuove terapie che possano essere combinate con farmaci già disponibili, per cercare di ottenere un controllo duraturo della malattia», sottolinea Franzoso.

Il mieloma multiplo è una malattia estremamente eterogenea. «I pazienti, infatti, possono presentare forme geneticamente diverse della stessa patologia. Ma la complessità non si ferma qui: anche all’interno dello stesso paziente il mieloma non è costituito da un’unica popolazione di cellule tumorali, bensì da diversi cloni, geneticamente e biologicamente distinti, che evolvono indipendentemente nel tempo. E questo rende particolarmente complessa la gestione clinica della malattia: il mieloma, cioè, può essere controllato efficacemente per un certo periodo, ma poi tende quasi inevitabilmente a recidivare e, con il tempo, a diventare refrattario ai farmaci disponibili». Nonostante i recenti progressi terapeutici. Per esempio, «per il mieloma multiplo recidivato o refrattario, tra il 2021 e il 2022 la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato due nuove terapie basate su cellule CAR-T: idecabtagene vicleucel e ciltacabtagene autoleucel (disponibili anche in Italia, di quest’ultimo AIFA ha appena dato il via libera alla rimborsabilità). E più recentemente, nel 2024 e nel 2025, il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ha approvato in Inghilterra e Galles due anticorpi bispecifici, epcoritamab e teclistamab».

Il meccanismo d’azione del candidato farmaco

Il farmaco sperimentale DTP3 è progettato per inibire l’interazione tra due proteine, GADD45β e MKK7, essenziale per la sopravvivenza della maggior parte dei mielomi (e anche altri tumori, tra cui il linfoma diffuso a grandi cellule B, DLBCL).

Nasce da una linea di ricerca avviata negli anni Novanta sulla via di segnalazione NF-κB, coinvolta nella regolazione dell’immunità, dell’infiammazione e della sopravvivenza delle cellule. Per anni NF-κB è stato considerato un bersaglio promettente per lo sviluppo di farmaci antitumorali, perché la sua attivazione aberrante contribuisce alla proliferazione delle cellule tumorali. Ma i tentativi di bloccarlo direttamente hanno prodotto tossicità severe, portando all’abbandono di questa strategia terapeutica. Troppi gli effetti collaterali gravi, e così i tentativi sono finiti in un vicolo cieco.

«A un certo punto è diventato chiaro che l’inibizione di NF-κB non era sostenibile», spiega Franzoso. Da qui la sfida che ha orientato il lavoro successivo: individuare mediatori molecolari della malattia, attivati da NF-κB nelle cellule tumorali ma non essenziali nei tessuti sani. Il team ha così scoperto che la maggior parte dei mielomi utilizza NF-κB per aumentare l’espressione della proteina GADD45β, che si lega alla chinasi MKK7 impedendo così l’apoptosi, ovvero il processo di autodistruzione programmata delle cellule tumorali.

Questo ha portato allo sviluppo, «anche grazie a un pizzico di fortuna», di DTP3: una piccola molecola progettata per interrompere selettivamente questa interazione e bloccare la sopravvivenza delle cellule tumorali senza interferire con i processi cellulari fisiologici.

«Qualunque progetto di drug discovery – spiega Franzoso – è ad alto rischio e richiede anche una componente di fortuna: è infatti impossibile prevedere con certezza come una molecola sviluppata in vitro si comporterà poi in clinica. Nel nostro caso, il percorso dallo screening iniziale della libreria chimica alla selezione del candidato farmaco è stato relativamente rapido. In particolare, nella fasi cosiddette di “hit-to-lead” e “lead optimisation” – in cui i composti inizialmente individuati vengono progressivamente modificati e ottimizzati per aumentarne efficacia, selettività e sicurezza – abbiamo sintetizzato e poi analizzato poco più di un centinaio di molecole, arrivando quindi in tempi relativamente rapidi alla sintesi del prodotto finale, che si è poi rivelato avere anche caratteristiche ottimali per l’uso terapeutico sotto il profilo farmacocinetico e ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione)».

Dai modelli preclinici ai pazienti

DTP3 nei test preclinici ha mostrato di eliminare selettivamente le cellule tumorali, senza danneggiare i tessuti sani. E questi dati sono stati confermati dallo studio clinico di fase 1, condotto su 15 pazienti.

Il farmaco è risultato ben tollerato fino a dosi di 45 mg/kg. In circa metà dei pazienti si è osservata l’attivazione selettiva dell’apoptosi nelle cellule tumorali. In uno dei due pazienti trattati con 30 mg/kg, il carico tumorale si è ridotto di oltre il 95%, senza segni di tossicità.

«I dati di fase 1 – spiega l’ematologo Aristeidis Chaidos dell’Hammersmith Hospital che ha coordinato il trial clinico – mostrano che DTP3 è molto ben tollerato. Ora che abbiamo identificato una dose clinicamente efficace, confidiamo di ottenere evidenze solide nella fase 2».

Avviata la fase 2: prospettive

La fase 2 della sperimentazione clinica è stata appena avviata: uno studio multicentrico valuterà in diversi ospedali del Regno Unito l’efficacia di DTP3 in pazienti con mieloma multiplo e linfoma diffuso a grandi cellule B recidivo o refrattario, pazienti che tendono a essere resistenti alle terapie convenzionali disponibili. La conclusione dello studio è prevista per il 2028.

«Siamo ancora in una fase iniziale» precisa Franzoso, sottolineando che c’è molto lavoro da fare per confermare con certezza il beneficio clinico. «Ma la coerenza tra razionale biologico, dati preclinici e primi risultati clinici suggerisce che un intervento terapeutico mirato sul pathway NF-κB possa essere possibile. E combinare più farmaci che agiscono con meccanismi diversi potrebbe rendere statisticamente impossibile per il cancro sviluppare resistenza a tutti i farmaci utilizzati e, quindi, potenzialmente consentire un controllo duraturo della malattia. Il limite è la tossicità cumulativa, ed è per questo che il buon profilo di tollerabilità di DTP3 rappresenta un vantaggio cruciale».

Intanto, aggiunge, «stiamo ottenendo notevole interesse da parte di grandi aziende farmaceutiche. L’interesse è legato soprattutto al nuovo meccanismo d’azione del farmaco, alla sua assenza di tossicità ai dosaggi clinicamente efficaci e alla capacità di agire in sinergia con altre opzioni terapeutiche già utilizzate nel trattamento del mieloma. Tutti elementi che rendono DTP3 un candidato promettente per strategie di politerapia».

L’obiettivo immediato è ampliare i dati clinici sulla sua efficacia e la tollerabilità. «Questo passaggio è infatti essenziale per poter arrivare, in un futuro auspicabilmente non lontano, a un accordo di out-licensing o di co-development con l’industria farmaceutica, indispensabile per portare il trattamento ai pazienti».

Servono finanziamenti ad hoc per la ricerca traslazionale

Dall’Università di Padova all’Imperial College London, passando per i National Institutes of Health (NIH) e l’Università di Chicago, Franzoso è titolare di sette brevetti. In merito all’ambizione di portare in clinica, a disposizione dei pazienti, i risultati della ricerca scientifica, evidenzia la carenza di strumenti di finanziamento adeguati a supportare la ricerca traslazionale.

«I progetti di drug discovery sono per loro natura ad alto rischio e non rientrano nei tradizionali schemi di finanziamento accademico: richiedono fondi dedicati, bandi strutturati attorno a obiettivi chiari e misurabili, e una logica di sviluppo più vicina a quella industriale che a quella della ricerca di base. Nel Regno Unito – sottolinea – l’accesso a programmi governativi specificamente disegnati per questo tipo di ricerca è stato determinante, ma iniziative di questo genere restano un’eccezione a livello internazionale».

A questo si aggiunge la necessità di poter accedere a competenze specialistiche, infrastrutture istituzionali efficienti per la gestione della proprietà intellettuale e di un ecosistema realmente recettivo. «Tuttavia – precisa – nessuno di questi elementi può supplire alla mancanza di schemi di finanziamento pensati esplicitamente per trasformare la ricerca accademica in beneficio pubblico: una lacuna che rappresenta oggi una sfida sistemica».

In altre parole, secondo Franzoso, il nodo critico è il vuoto che si crea nella fase più delicata dello sviluppo dei farmaci: quella che va dalla scoperta della molecola alla sua trasformazione in un prodotto che possa avere un impatto concreto sul Servizio sanitario nazionale e benefici misurabili anche dal punto di vista economico.

«L’industria farmaceutica tende a essere avversa a investire nelle fasi iniziali, caratterizzate da un’elevata incertezza e da un rischio significativo di insuccesso. L’accademia, al contrario, è strutturalmente più incline al rischio, perché focalizzata sulla scoperta di nuova biologia, ma raramente dispone delle risorse necessarie per attraversare la “valle della morte” dello sviluppo traslazionale. Il risultato è un gap strutturale proprio nel momento in cui il potenziale clinico di una scoperta dovrebbe essere validato».

Nel caso del team dell’Imperial College, l’attività di ricerca, fino alla fase clinica, «è stata supportata dal Medical Research Council (attraverso il bando Developmental Pathway Funding Scheme), UK Research and Innovation (con l’Imperial Acceleration Account), il Jon Mouton Charity Trust e un dono filantropico. Questi programmi ci hanno erogato complessivamente circa 12 milioni di sterline, permettendoci di affrontare anche una delle fasi più onerose dell’intero processo: la produzione del farmaco secondo standard industriali e gli studi preclinici necessari per ottenere l’approvazione dall’ente regolatorio britannico per il trial clinico. Passaggi essenziali, ma estremamente costosi per poter avviare la ricerca nei pazienti. Ora confidiamo nell’interesse di nuovi investitori: business angel interessati a offrirci un sostegno come gift filantropico, oppure for profit, assumendosi il rischio in cambio di un possibile ritorno economico, con la possibilità di partecipare agli utili generati dallo sviluppo clinico e industriale del farmaco».