NDRG1 è una proteina umana, coinvolta nel cancro, dalle proprietà straordinariamente flessibili: contiene infatti una lunga porzione che non possiede una forma rigida, ma assume configurazioni diverse a seconda delle molecole con cui interagisce. Questa regione, che si trova nella parte C-terminale della proteina (NDRG1*C), è definita come “intrinsecamente disordinata”: in condizioni fisiologiche modifica la sua struttura quando si lega a partner cellulari come lipidi, metalli o altre proteine. Bloccare questa transizione strutturale può costituire una strategia affascinante per la ricerca oncologica.

Nel laboratorio di Chimica Bioinorganica del Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie dell’Università di Bologna, la dott.ssa Noemi Carosella ha esplorato come la conformazione di NDRG1*C cambi al contatto con lipidi carichi negativamente. «A contatto con determinati partner, come ad esempio i lipidi, NDRG1*C acquisisce una struttura più definita, passando da una conformazione completamente disordinata a una più strutturata. Capire questa transizione è fondamentale per immaginare nuovi farmaci capaci di modulare questa interazione e quindi anche la funzione della proteina» spiega Carosella.

Una nuova frontiera nella farmacologia

La ricerca farmaceutica tradizionale si è basata per anni sul modello “chiave-serratura”, immaginando farmaci progettati per incastrarsi in proteine con una struttura rigida e definita. Oggi, però, sta emergendo un nuovo paradigma: bersagliare le cosiddette “proteine intrinsecamente disordinate”, che non presentano una struttura tridimensionale fissa, ma sono altamente dinamiche.

Secondo la prof.ssa Barbara Zambelli, del Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie dell’Università di Bologna, «queste proteine giocano un ruolo cruciale in malattie legate alla disregolazione cellulare o metabolica, come il cancro e le patologie neurodegenerative. Comprenderle e modularle potrebbe rivoluzionare la medicina di precisione».

Dalla biochimica alla terapia mirata

La comprensione della natura “camaleontica” di NDRG1 affonda le radici in uno studio pubblicato su Biomolecules nel 2022, condotto dal gruppo della prof.ssa Zambelli. In quell’occasione, fu evidenziata la capacità della proteina di legare ioni metallici come il nichel, un inquinante e carcinogeno ambientale, mantenendo una struttura disordinata. Questi risultati suggerivano già allora un comportamento adattivo, ora confermato e ampliato dal nuovo studio sulle interazioni con i lipidi.

«Il comportamento di NDRG1 è fortemente influenzato dall’ambiente molecolare che la circonda. In presenza di lipidi carichi negativamente, la proteina subisce una transizione importante: da struttura completamente disordinata a una conformazione parzialmente ordinata e probabilmente funzionale. È un esempio molto chiaro di come certe interazioni possano letteralmente ‘risvegliare’ la struttura di una proteina» racconta Carosella.

Una sfida per la medicina di precisione

Il valore potenziale di NDRG1 nel contesto oncologico è duplice: può agire sia da oncosoppressore sia da promotore tumorale, a seconda del tipo di tumore e del microambiente. Questa sua duplice natura spiega l’interesse verso strategie terapeutiche che non tentino di bloccarla indiscriminatamente, ma di modulare selettivamente le sue interazioni molecolari.

«Stiamo esplorando gli effetti di molecole che interagiscono con la struttura flessibile di questa proteina, sia sulla proteina modificata che su linee cellulari di cancro al polmone. Speriamo che queste possano diventare nuovi farmaci in futuro» spiega Zambelli.

Tecniche sofisticate come la risonanza magnetica nucleare (NMR) e il dicroismo circolare (CD) consentono oggi di osservare queste trasformazioni in tempo reale, aprendo scenari impensabili fino a pochi anni fa. Scoprire come NDRG1 adotti diverse “maschere” molecolari apre la porta a farmaci capaci di riconoscere contesti specifici tumorali e intervenire solo quando la proteina mostra funzioni patogeniche.