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Neuroblastoma: all’Istituto Gaslini di Genova la speranza di trattamenti personalizzati entro un mese dalla diagnosi

Perché ne stiamo parlando
Uno studio condotto dall’Istituto Gaslini sul neuroblastoma conferma che un protocollo clinico basato su campionamento, creazione di modelli in vitro e animali su cui testare trattamenti, e indirizzo dei pazienti alla terapia più adeguata in tempi rapidi può cambiare il corso della malattia, e salvare vite. Come spiega il coordinatore del progetto, Mirco Ponzoni.

Neuroblastoma: all'Istituto Gaslini di Genova la speranza di trattamenti personalizzati entro un mese dalla diagnosi
Mirco Ponzoni, Direttore, Laboratorio di Terapie Sperimentali in Oncologia, Istituto Giannina Gaslini

Si chiama PREME, e rappresenta il primo sforzo italiano multicentrico nel campo della medicina di precisione dedicato specificamente al neuroblastoma, un raro tumore extracranico pediatrico.

Lo studio pubblicato sulla rivista americana Journal of Translational Medicine, ha presentato il primo protocollo clinico di questo tipo. E ha fatto capire che agire velocemente, cioè garantire entro un mese dalla diagnosi una proposta terapeutica personalizzata, non solo è possibile, ma rappresenta una questione di vita o di morte. Possibile, a patto che ci sia la collaborazione di tutti gli attori. Il progetto è stato condotto dall’Istituto Giannina Gaslini di Genova ed è stato guidato dal Dottor Mirco Ponzoni, Direttore del Laboratorio di Terapie Sperimentali in Oncologia.

Insieme al Gaslini hanno lavorato altri prestigiosi enti di ricerca, inclusi il CEINGE di Napoli e il CIBIO dell’Università di Trento. Il progetto è stato possibile anche grazie ai finanziamenti della Fondazione Italiana per la Lotta al Neuroblastoma e dell’associazione OPEN (Oncologia Pediatrica e Neuroblastoma).

La nascita del protocollo clinico per terapie personalizzate ai pazienti pediatrici con neuroblastoma

Il progetto PREME ha indagato il neuroblastoma, il tumore solido extracranico più comune e aggressivo nei bambini. Nonostante i progressi, la ricaduta colpisce oltre il 50% dei pazienti ad alto rischio, sottolineando l’urgenza di sviluppare terapie personalizzate. La trasformazione di questo studio di ricerca in un protocollo clinico rappresenta la concretizzazione di un lavoro di sei anni, che testimonia l’evoluzione dalla ricerca di base alla ricerca traslazionale clinica. “Finalmente, possiamo approcciare i nostri piccoli pazienti con consigli terapeutici personalizzati, basati su un solido fondamento scientifico ed etico”, spiega Ponzoni. “La vera sfida è stata quella di creare un ponte tra la ricerca preclinica e la clinica, e ancora più importante, di far sì che quest’ultima informasse e guidasse ulteriormente gli studi in laboratorio. Abbiamo riscritto il concetto di “actionable targets”, i bersagli terapeutici che ora identifichiamo con una precisione mai raggiunta prima, grazie all’uso di strumenti avanzati e a un approccio multidisciplinare”.

Nel quadro di PREME, sono stati raccolti e analizzati tumori e cellule di neuroblastoma da prelievi bioptici e dal midollo osseo dei piccoli pazienti per identificare bersagli terapeutici. Sono stati realizzati modelli preclinici, inclusi gli xenotrapianti derivati dal paziente e le tumor-sfere 3D, che “hanno mostrato una forte concordanza genetica, istologica, immunofenotipica e trascrittomica con i tumori originali, confermando la loro validità nel replicare fedelmente la malattia”.

I risultati hanno rivelato che l’84% dei pazienti aveva alterazioni somatiche trattabili, con il 66% dei campioni che presentava alterazioni di “priorità molto alta” bersagliabili con terapie esistenti o in sperimentazione.

La lezione imparata attraverso lo studio: agire tutti in fretta e con coordinamento

“Abbiamo appreso che l’efficacia del trattamento per il neuroblastoma dipende fortemente dalla velocità con cui possiamo agire”, sostiene Ponzoni. “La nostra ricerca ha evidenziato che, per ottenere i migliori risultati possibili, è essenziale avere accesso al materiale biologico dei pazienti immediatamente dopo la diagnosi o al momento della ricaduta. Questo ci permette di eseguire tutti i sequenziamenti e le analisi necessarie per identificare i bersagli terapeutici più promettenti e avviare trattamenti personalizzati in tempi rapidi. Abbiamo imparato questa lezione in modo duro, confrontandoci con casi di bambini ai quali non siamo riusciti a fornire il trattamento ottimale a causa dei ritardi nell’ottenimento dei campioni. Uno di questi casi riguardava un paziente da cui abbiamo ricevuto il materiale solo dopo mesi dalla diagnosi. Nonostante gli sforzi per arricchire il campione e sequenziarlo rapidamente, il trattamento suggerito non è stato efficace a causa della progressione della malattia. Al contrario, un altro caso ci ha mostrato quanto possiamo essere efficaci quando agiamo rapidamente: l’accesso tempestivo al materiale del paziente ci ha permesso di identificare un bersaglio azionabile, trattare il bambino con il farmaco appropriato e vederlo andare in remissione”.

Queste esperienze hanno insegnato l’importanza di lavorare in stretta collaborazione con tutti gli attori coinvolti – clinici, biologi, genetisti e centri di ricerca – per garantire che i campioni possano essere raccolti e analizzati con la massima urgenza. “La rapidità non è solo una questione di efficienza operativa; è una questione di vita o di morte”.

La tecnologia a disposizione oggi permette di fornire risposte nei tempi necessari?

“Dal momento della ricezione dei campioni cellulari del paziente fino all’identificazione del farmaco più efficace per il trattamento, il nostro obiettivo è minimizzare i tempi di attesa, idealmente mantenendoli al di sotto di un mese”, spiega Ponzoni. “Aspiriamo a ottenere tutti i dati necessari, compresa l’identificazione del farmaco adatto, entro questo lasso di tempo, mirando a ridurlo a tre settimane per accelerare il processo di presa di decisioni cliniche”. Nel contesto italiano, vi sono ancora delle sfide da superare per raggiungere e mantenere questi tempi brevi; tuttavia, sostiene il medico del Gaslini, si sta intervenendo costantemente per migliorare l’efficienza del flusso di lavoro. Nel corso degli anni, le innovazioni nel campo della biologia dei tumori hanno portato allo sviluppo di tecnologie che consentono di creare organoidi tumorali e di procedere con la loro sperimentazione in modelli animali con rapidità e precisione. “Questa capacità di accelerare la ricerca dal laboratorio alla clinica è stata riconosciuta e adottata progressivamente anche da altri centri in Italia, segnando un cambiamento significativo”.

La prospettiva futura include non solo la continuazione di questo lavoro pionieristico ma anche l’esplorazione di strategie combinate di trattamento.

La creazione di biobanche e la loro importanza

“Le biobanche sono essenziali per lo sviluppo di trattamenti personalizzati, in quanto ci permettono di avere a disposizione modelli preclinici pronti per la sperimentazione non appena identifichiamo una mutazione specifica in un paziente”, afferma Mirco Ponzoni.

Nel dettaglio, le biobanche includono modelli di organoidi tumorali e modelli murini, quest’ultimi attraverso la creazione di banche di topi portanti i vari tumori di neuroblastoma per riprodurre le mutazioni tumorali pediatriche osservate. “Per assicurare che questi modelli siano quanto più possibile fedeli al tumore originale del paziente, procediamo con un’accurata verifica genetica di ogni elemento conservato nelle biobanche. Questo processo di validazione assicura che ogni modello mantenga le stesse caratteristiche fenotipiche e genotipiche del tumore da cui è derivato”.

Per quanto riguarda i modelli murini, le cellule tumorali del paziente sono impiantate in topi, permettendo il loro sviluppo e la successiva analisi genomica e proteomica per confermare la corrispondenza con il tumore originale. Questi modelli vengono poi congelati a diversi stadi, creando una vera e propria biobanca di modelli murini che può essere ampliata progressivamente.

“Questo approccio non solo facilita lo studio di patologie specifiche come il neuroblastoma, ma è anche fondamentale per l’espansione dei nostri studi ad altre malattie oncologiche pediatriche, come i sarcomi, a cui stiamo cominciando a dedicarci”.

Testare anche farmaci utilizzati per una popolazione adulta

“Stiamo affrontato la sfida dell’utilizzo di farmaci non specificamente testati in ambito pediatrico. Nonostante possiamo identificare varianti somatiche patogeniche bersagliabili fino all’80%, molti dei farmaci che potrebbero essere utilizzati non sono stati testati in ambito pediatrico. Siamo consapevoli delle restrizioni e delle complessità aggiuntive che ciò comporta, come la determinazione della dose massima tollerata nei bambini. Naturalmente questo allunga il processo”.

A ciò si aggiunge che il neuroblastoma è classificato come tumore raro, con un’incidenza inferiore al 6 per 100.000, e ciò lo rende meno attraente per gli investimenti da parte delle compagnie farmaceutiche. Il lavoro del Gaslini e di altri centri italiani sta cercando di trovare soluzione anche a questo ulteriore ostacolo.

Keypoints

  • PREME rappresenta il primo sforzo multicentrico in Italia dedicato alla medicina di precisione per il trattamento del neuroblastoma, un raro tumore pediatrico
  • Il progetto, coordinato dall’IRCCS Gaslini di Genova, ha visto la collaborazione di prestigiosi enti di ricerca come il CEINGE di Napoli e il CIBIO dell’Università di Trento
  • Identificati bersagli terapeutici azionabili, con l’84% dei pazienti che presentavano alterazioni somatiche trattabili
  • La ricerca ha sottolineato l’importanza di agire rapidamente e in modo coordinato
  • Il progetto mira a ridurre i tempi di attesa per l’identificazione del trattamento più efficace a meno di un mese, affrontando le sfide operative per mantenere questi tempi brevi
  • Le biobanche, che includono modelli di organoidi tumorali e modelli tumorali murini, giocano un ruolo chiave nello sviluppo di trattamenti personalizzati

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