NGF, la molecola della vita. Identificato negli anni Cinquanta da Rita Levi Montalcini e Stanley Cohen, il fattore di crescita nervoso (Nerve Growth Factor, NGF) è una proteina essenziale per la sopravvivenza, la differenziazione e lo sviluppo delle cellule neuronali. La scoperta ha contribuito a chiarire i meccanismi che regolano la crescita cellulare e lo sviluppo del sistema nervoso, ed è valsa alla neurobiologa italiana e al biochimico statunitense il premio Nobel per la medicina nel 1986.

Ma non solo: ha innescato una prolifica attività di ricerca con l’ambizione di poter comprendere meglio la genesi di diverse patologie, dalle malattie neurodegenerative ai disordini neuroinfiammatori, e arrivare alla sua applicazione in clinica. Usare cioè l’NGF come un farmaco per proteggere le cellule nervose. Obiettivo raggiunto per la prima volta nel 2017, quando il fattore di crescita nervoso ricombinante sviluppato da Dompéfarmaceutici ha offerto la prima terapia specifica ai pazienti con una patologia oculare rara e degenerativa che colpisce la cornea e che, se non trattata, può danneggiare l’epitelio, causare ulcerazioni e, nei casi più gravi, anche perforare la cornea.

«Un’innovazione terapeutica che nasce dallo studio della biologia di NGF e del suo ruolo nella fisiopatologia di alcune malattie oculari, che ha permesso di valutarne l’uso clinico e poi, grazie al processo di produzione sviluppato nel nostro stabilimento a L’Aquila, di creare in laboratorio l’NGF ricombinante umano (rhNGF)» spiega Andrea Aramini, Head of Preclinical Research dell’azienda fondata a Milano nel 1890.

E così Dompé ha aperto nuovi scenari terapeutici portando per la prima volta la scoperta del Nerve Growth Factor in clinica oftalmologica. Una storia di innovazione che parla italiano.

Aramini, qual è stato il passaggio chiave che ha permesso di trasformare una scoperta scientifica così importante in una soluzione terapeutica concreta per i pazienti?

«Riuscire a sviluppare il primo farmaco biotecnologico topico per una malattia oculare è il risultato di un lungo percorso. Dopo la scoperta di Rita Levi Montalcini e Stanley Cohen e il Nobel vinto nel 1986, nel 1998 è arrivata la prima pubblicazione scientifica di un team italiano che ha dimostrato che la somministrazione in collirio dell’NGF poteva aiutare pazienti con una malattia causata da un danno all’innervazione corneale.

In quello studio si utilizzava l’NGF di origine murina, lo stesso usato nei suoi esperimenti da Montalcini: questo limitava l’uso della terapia su larga scala. Quell’intuizione, però, ha innescato anni e anni di ricerca e, dopo l’acquisizione, nel 2011, dei diritti per lo sviluppo, la produzione e la commercializzazione dell’applicazione terapeutica legata al fattore di crescita nervoso, Dompé ha investito nello sviluppo di un NGF ricombinante umano, con la stessa sequenza della molecola endogena, cioè presente nel nostro corpo. E mentre proseguivano le ricerche sull’NGF, Dompé ha ampliato lo stabilimento di L’Aquila, con strutture dedicate alla ricerca e alla produzione di farmaci biotecnologici. Ed è proprio nel polo produttivo in Abruzzo che è stato prodotto l’NGF umano ricombinante.

Essere riusciti, attraverso il processo di industrializzaizone, a creare in laboratorio l’NGF ricombinante umano è stato il passaggio chiave: ha permesso di ampliare gli studi. E poi di arrivare a sviluppare il farmaco topico. Dimostrarne sicurezza ed efficacia ha richiesto anni. Perché la ricerca farmaceutica, dall’intuizione alla validazione di un farmaco, richiede anni.

Portare in clinica una proteina ricombinante umana, in collirio, per trattare una patologia rara della cornea e che può favorire il recupero della funzione visiva, ha rappresentato una grande innovazione in oftamologia. E ha aperto la strada alle biotecnologie per il trattamento di altre patologie oculari».

Quali?

«La superficie oculare è il tessuto più innervato del corpo. Può essere danneggiata, per esempio, a causa della secchezza oculare, e in questo caso c’è un razionale per il possibile impiego delle neurotrofine. L’NGF è una neurotrofina, una proteina coinvolta in molti meccanismi fisiologici, in particolare nell’innervazione. Ci sono poi patologie che coinvolgono la parte posteriore dell’occhio, causate da danni al nervo ottico, che collega l’occhio al cervello e permette la visione.

Oggi puntiamo all’uso dell’rhNGF per le neuropatie ottiche. Una molto comune, per esempio, è il glaucoma, per il quale esistono solo terapie che possono rallentarne la progressione. Un’altra, più rara, è la NAION, la neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica: è la causa più comune di danno acuto al nervo ottico nelle persone sopra i 50 anni, una malattia che porta a una progressiva compromissione visiva fino alla cecità, per la quale non esistono cure. Per queste malattie acute del nervo ottico il bisogno medico è elevatissimo e arrivare all’impiego di una neurotrofina rappresenterebbe un’innovazione importante».

Proprio per la mancanza di soluzioni terapeutiche per questa malattia, Dompé è stata selezionata dalla FDA statunitense per un programma, il Commissioner’s National Priority Voucher, che garantisce una revisione accelerata della domanda di autorizzazione per l’immissione in commercio. Anche in questo caso il farmaco in sviluppo si basa sul Nerve Growth Factor, ma prevede un approccio innovativo: viene somministrata per via intranasale.

«Sì, un approccio innovativo e non invasivo: la formulazione è intranasale. È stato sviluppato appositamente per superare la barriera ematoencefalica con l’obiettivo di preservare e migliorare la funzione visiva nei pazienti. Per le patologie della parte posteriore dell’occhio è più comune pensare alle iniezioni intravitreali. Immaginare una via non invasiva, più semplice, come lo spray intranasale, è un’innovazione nell’innovazione. Dompé ha iniziato più di dieci anni fa, ormai, a sviluppare il processo di produzione dell’NGF, e dalla formulazione in collirio e per iniezioni adesso stiamo esplorando e validando la somministrazione intranasale. Consentirebbe un accesso più rapido alla terapia, soprattutto per pazienti con eventi acuti come le neuropatie ottiche. In altre parole, la formulazione intranasale permetterebbe al paziente di fare la terapia a casa, senza il bisogno di andare in ospedale».

A proposito di accesso, entrare nel programma CNPV significa un processo più rapido e collaborativo con l’FDA per accelerarne l’approvazione?

«Per sviluppare un farmaco ci vogliono anni, anche quando il razionale scientifico è molto forte. Servono investimenti importanti, anni e anni di studi preclinici, e poi studi clinici internazionali che coinvolgano centri di eccellenza in tutto il mondo.

Le autorità regolatorie possono facilitare il percorso di sviluppo di terapie destinate a rispondere a bisogni medici urgenti e ancora insoddisfatti. Come la NAION, per la quale non esistono trattamenti approvati per invertire la perdita visiva o prevenirne il peggioramento. Dopo decenni di ricerca, con dati preclinici solidi, se si dimostra che la molecola è sicura ed efficace, le autorità possono garantire una revisione più veloce dei dati e questo consente di accelerare lo sviluppo».

Dal primo NGF ricombinante, in che direzione prosegue oggi la ricerca di Dompé?

«Dompé ha iniziato con l’NGF in oftalmologia. Siamo partiti da una malattia rara e siamo riusciti ad arrivare ai pazienti con una soluzione terapeutica. Ora la piattaforma si sta ampliando: oltre alle malattie oculari, anche patologie del sistema nervoso centrale. Comprendere perché c’è una disfunzione dell’NGF endogeno permette di conoscere la fisiopatologia della malattia e successivamente capire se la somministrazione di NGF possa essere d’aiuto per i pazienti.

La ricerca preclinica è il motore dell’innovazione: nei nostri laboratori stiamo lavorando anche allo sviluppo di altre piccole molecole organiche per malattie oculari allergiche e infiammatorie e, con l’ausilio della nostra piattaforma di intelligenza artificiale, puntiamo all’identificazione di nuovi target».

Parlando proprio di patologie infiammatorie e allergiche della superficie oculare, quali sono oggi le principali criticità degli approcci terapeutici disponibili? Penso per esempio alla cheratocongiuntivite atopica e all’uso di steroidi: deve essere limitato nel tempo a causa degli effetti collaterali?

«Per le allergie stagionali di lieve entità esistono molti farmaci efficaci e il bisogno medico insoddisfatto è relativo. Il problema riguarda le patologie allergiche più severe e croniche, che possono causare danni alla cornea, il tessuto più nobile della superficie oculare.

In questi casi servono terapie croniche per controllare l’infiammazione ed evitare danni, come ulcere e perdita di trasparenza. Il farmaco più efficace è il cortisone, ma non può essere usato a lungo per gli effetti collaterali.

Sono state sviluppate alternative come la ciclosporina, che però è poco tollerata perché, come riferiscono i pazienti, tende a “pizzicare” all’instillazione. Trovare allora una formulazione più tollerabile è un obiettivo per migliorare la qualità di vita dei pazienti».

E su questo fronte state lavorando allo sviluppo di una nuova terapia pensata per un utilizzo a lungo termine che possa controllare l’infiammazione, ridurre i sintomi e limitare il ricorso agli steroidi. A che punto siete?

«È stato avviato lo studio clinico di fase 3 di una nuova molecola per il trattamento della cheratocongiuntivite atopica, che è una malattia infiammatoria cronica con alto impatto sulla qualità della vita dei pazienti affetti e che, se non correttamente gestita, può causare opacità corneali, con conseguente riduzione della vista».

Ha citato l’uso della vostra piattaforma di intelligenza artificiale. Parliamo allora di Exscalate: in che modo concorre ad accelerare la scoperta di nuovi farmaci?

«L’intelligenza artificiale sta diventando sempre più importante per velocizzare i tempi di sviluppo e ottimizzare i target terapeutici. Alla base di tutto c’è sempre l’idea umana, ma l’IA consente di accelerare il processo di drug discovery, riducendo del 50% il tempo della fase preclinica. Exscalate è la nostra piattaforma di drug screening basata su supercalcolo e intelligenza artificiale. Permette l’identificazione di nuovi target attraverso lo screening di milioni, miliardi di molecole.

Si consideri che se cerchiamo nuove classi di molecole per controllare per esempio l’infiammazione, dobbiamo individuare target specifici delle vie infiammatorie coinvolte nella specifica patologia (allergica, autoimmune, ecc). Lavorare su librerie di molecole già note può accelerare la ricerca di nuove soluzioni terapeutiche perché, avendo già superato gli step preclicnici e già dimostrato la sicurezza, si arriva prima agli studi clinici e quindi ai pazienti. In altre parole, l’uso di piattaforme come Exscalate rende l’iter più veloce e consente di individuare molecole mirate per nuove strategie terapeutiche per specifiche patologie. In generale, Exscalate supporta diverse fasi dello sviluppo del farmaco: dalla preclinica, fino alla clinica. I modelli di farmacologia computazionale aiutano a chiarire i meccanismi d’azione.

Il farmaco, per agire, deve interagire con specifici recettori per attivare o bloccare, per esempio, le cascate infiammatorie. La computazione aiuta a identificare prima le molecole più sicure e potenzialmente efficaci».