Oggi si stima che circa il 43% della popolazione mondiale (circa 3,4 miliardi di persone) conviva con una patologia a carico del sistema nervoso. Secondo l’ultimo report del Global Burden of Disease Study, i disturbi neurologici – e in particolare le malattie neurodegenerative – sono diventati la principale causa di perdita di salute complessiva, misurata in anni di vita persi o vissuti con disabilità. Tra questi, la malattia di Parkinson che colpisce oggi in Italia circa 300mila di persone.

«Nelle fasi iniziali del Parkinson – spiega Dinahlee Saturnino Guarino, che lavora come ricercatrice all’interno del gruppo guidato dal professor Robert H. Mach al Radiopharmaceutical Chemistry and Biology Lab del Dipartimento di Radiologia della Università della Pennsylvania, negli Stati Uniti – si osserva una perdita dei neuroni dopaminergici in specifiche aree del cervello, in particolare nella substantia nigra e nei gangli della base, un gruppo di strutture cerebrali innervate dal sistema dopaminergico».

Attualmente, non si conosce la causa precisa che porta alla comparsa del Parkinson, ma si ritiene che le componenti multifattoriale, genetica e ambientale siano tra i principali fattori. Nel corso della malattia si osserva anche un progressivo accumulo di una proteina, l’alfa‐sinucleina, sotto forma dei cosiddetti “corpi di Lewy”, che sono aggregati proteici insolubili che danneggiano il cervello e ne causano la morte, ma il ruolo patogenetico è ancora dibattuto.

Sebbene la diagnosi sia ancora prevalentemente clinica, basata sull’osservazione dei sintomi, negli ultimi dieci anni il ruolo dell’imaging è profondamente cambiato.

Il ruolo dell’imaging nell’iter diagnostico

Guarino, che lavora allo sviluppo di nuovi radiofarmaci per la diagnosi di malattie neurodegenerative, spiega che «due sono gli esami principali per la diagnosi di Parkinson: la risonanza magnetica, che ci permette di avere informazioni strutturali, quindi anatomiche, e la PET (tomografia a emissione di Positroni) con radiofarmaci, che invece dà informazioni funzionali: permette cioè di osservare l’attività del cervello». Queste due tecniche, chiarisce Guarino, sono complementari: «la PET viene spesso integrata con TC (tomografia computerizzata) o risonanza per avere una mappa anatomica su cui sovrapporre i dati funzionali».

Esame molto importante nella diagnosi precoce e differenziale, è la PET con 18F-Fluoro-DOPA, per valutare l’entità della perdita dei neuroni dopaminergici, soprattutto nelle fasi iniziali. «Questo tipo di esame consente di valutare la densità sinaptica e la funzionalità dei neuroni nelle principali aree colpite: la substantia nigra e nei gangli della base».

Dopo gli studi universitari in Biotecnologie all’Università di Urbino, e un tirocinio nel reparto di medicina nucleare all’Ospedale Riuniti Marche Nord, a Pesaro, in collaborazione con l’Ospedale Santo Stefano di Prato, Guarino ha iniziato a concentrare la sua attività di ricerca sull’applicazione di tecniche di neuroimaging per la valutazione diagnostica delle malattie neurodegenerative. Focalizzando sempre più il suo percorso sull’applicazione dei radiotraccianti quali strumenti potenti per comprendere il funzionamento normale e anormale del cervello, utilizzando la tomografia a emissione di positroni.

Università di Trieste, Karolinska Institutet, poi Università della Pennsylvania.

«Qui lavoriamo ogni giorno per trovare nuovi modi di migliorare la vita delle persone che convivono con malattie neurodegenerative, utilizzando un processo traslazionale che ci permette di seguire, dal laboratorio al letto del paziente, lo sviluppo di nuovi radiofarmaci per l’imaging delle proteinopatie nel cervello».

«Le principali innovazioni nel campo della medicina nucleare, oggi impiegate nella pratica clinica – puntualizza – includono il fluoro-18 FDG, che permette di ottenere informazioni sul metabolismo cerebrale, evidenziando il consumo di glucosio nelle diverse aree del cervello. Successivamente sono stati sviluppati traccianti per valutare i parametri presinaptici del metabolismo della dopamina (con ¹⁸F-Fluoro-DOPA), e i recettori D2 postsinaptici (con ¹¹C-Raclopride)».

Visualizzare il processo neurodegenerativo: il ruolo dell’alfa-sinucleina

La sua ricerca si contentra nell’utilizzo dell’alfa-sinucleina come imaging biomarker, considerata ad oggi un potenziale game-changer nelle diagnosi precoce e differenziale. «L’alfa-sinucleina – racconta Guarino – è il biomarcatore per eccellenza del Parkinson, cioè un indicatore biologico misurabile che può fornire informazioni sullo stato patologico e sulla risposta a una terapia. È una proteina che si presenta in forma mal ripiegata nei processi neurodegenerativi».

L’obiettivo è sviluppare una molecola radiomarcata che si leghi in modo altamente selettivo a questa proteina, permettendo di osservare dove si accumula, in quale quantità, in quali aree del cervello. «Con il gruppo di ricerca del professor Mach abbiamo sviluppato una molecola che riesce a visualizzare l’alfa-sinucleina nei pazienti affetti da Parkinson e Parkinson con demenza. Tuttavia, si tratta ancora di un work in progress per quanto riguarda il nostro studio e i radiofarmaci per l’alfa-sinucleina in generale».

I principali colli di bottiglia

In base alle evidenze più recenti, i principali ostacoli includono la concentrazione bassa – rispetto alla beta-amiloide nel caso dell’Alzheimer – e la somiglianza strutturale ad altre proteine. «L’alfa-sinucleina è presente anche insieme ad altre proteine malripiegate che troviamo nell’Alzheimer e con una densità dalle dieci alle 30 volte minore».

Il malripiegamento (o misfolding) consiste nella formazione di una struttura errata della molecola, che ne altera aspetto e funzione, dando origine ai tipici aggregati (beta-amiloide nell’Alzheimer e corpi di Lewy nel Parkinson) che si accumulano nei tessuti colpiti (amiloidosi).

«Un altro aspetto è legato alle modificazioni post-trasduzionali che subisce la proteina. Una delle più famose è la fosforilazione, l’aggiunta di un gruppo fosfato alla struttura di base, con funzione biologica sconosciuta, ma con un impatto importante sul legame con le molecole terapeutiche. Per questi motivi siamo ancora in una fase di sviluppo. Ci sono molti studi preclinici su campioni post mortem di pazienti affetti da Parkinson e parkinsonismi con demenza, ma i risultati mostrano limiti in termini di selettività e affinità».

Teranostica e medicina personalizzata: una strada ancora in salita

Criticità simili emergono anche sul fronte della teranostica, un approccio già affermato in oncologia che combina uso dei radiofarmaci per l’imaging e la terapia a bersaglio molecolare  (leggi qui come il Gemelli sta potenziando la ricerca sui radiofarmaci teranostici). L’imaging molecolare, infatti, consente una valutazione non invasiva e continua dell’assorbimento del radiofarmaco, garantendo un monitoraggio preciso e costante, combinando la diagnostica per immagini con l’intervento terapeutico.

Si tratta di uno standard consolidato in alcune patologie, come il tumore della tiroide e il carcinoma prostatico resistente alla castrazione con metastasi ossee trattati, rispettivamente, con iodio-131 e radio-223 dicloruro. Ma le malattie neurodegenerative, chiarisce Guarino, sono molto più complesse e non esistono ancora molecole capaci di bloccare la progressione dell’alfa-sinucleina.

Discorso analogo per la medicina personalizzata. «Il Parkinson è una malattia eterogenea: esistono forme genetiche, più facilmente caratterizzabili, ma anche forme sporadiche, legate a fattori ambientali e stile di vita. Questa variabilità rende difficile sviluppare terapie universali. È fondamentale stratificare i pazienti per capire chi può beneficiare di uno specifico trattamento».

Il futuro: diagnosi con un semplice test di sangue

Se l’imaging rappresenta uno strumento avanzato ma costoso, secondo Guarino la vera rivoluzione sarà nei biomarcatori fluidi. «Sangue, saliva, liquido cerebrospinale e persino pelle sono oggetto di studio per individuare tracce di alfa-sinucleina attraverso tecniche di amplificazione».

Tra i vantaggi, maggiore accessibilità, minore invasività e possibilità di screening su larga scala.

«Tuttavia, ad oggi non esiste ancora un protocollo validato e condiviso tra i diversi laboratori e i saggi attuali non sono ancora ottimali in termini di selettività e capacità di amplificazione. Il goal principale è riuscire a identificare la presenza di alfa-sinucleina nel campione e capire quanto quella presente nei tessuti periferici sia rappresentativa di quella nel cervello utilizzando un Seeding Amplification Assay, cioè un sistema che permette di amplificare l’alfa-sinucleina a partire dal campione del paziente».

Nonostante le difficoltà, la direzione è chiara secondo Guarino che, con cauto ottimismo, conclude: «credo che in futuro sarà possibile diagnosticare il Parkinson prima dei sintomi motori».