«Ho il Parkinson». Lo racconta oggi sulle pagine del Corriere della Sera il senatore Dario Franceschini. «Si tratta di una malattia ancora avvolta dal mistero. Non se ne conoscono le cause. È impossibile da prevenire. E se ne possono curare solo i sintomi: non si guarisce, né regredisce. La progressione varia a seconda dei casi, ma è inarrestabile».

Parole che riaccendono l’attenzione su una malattia neurodegenerativa con cui in Italia convivono circa 300mila persone. L’ex ministro racconta di aver ricevuto la diagnosi nel novembre 2020, dopo che un amico, medico, aveva notato alcuni cambiamenti nei suoi movimenti. «La diagnosi è stata una botta tremenda».

La diagnosi di Parkinson oggi arriva principalmente sulla base dei sintomi e della valutazione neurologica. Ma quando compaiono i sintomi, una parte del processo neurodegenerativo è già in corso. Per questo una delle sfide della ricerca è capire che cosa accade nelle fasi iniziali della malattia, quando i neuroni sono ancora vitali e alcuni dei cambiamenti potrebbero essere potenzialmente modificabili.

È in questo scenario che si inserisce uno studio condotto all’Università di Padova, coordinato da Elisa Greggio (nella foto), docente di Fisiologia al Dipartimento di Biologia. Il lavoro – Giulia Tombesi è la prima autrice – pubblicato su eLife, descrive una funzione finora poco definita della proteina LRRK2 nella regolazione delle sinapsi.

Che cosa succede prima che il neurone muoia

Per capire perché il risultato è interessante bisogna partire proprio dalle sinapsi. Sono i punti di contatto attraverso i quali i neuroni comunicano e si scambiano informazioni. Per funzionare correttamente devono essere strutture estremamente dinamiche: cambiano forma, si rafforzano o si indeboliscono in risposta agli stimoli. Una parte essenziale di questa capacità dipende dal citoscheletro di actina, una rete che dà forma e sostiene le strutture cellulari svolgendo un ruolo cruciale nel garantire la plasticità sinaptica.

Il gruppo di Padova ha studiato il rapporto tra LRRK2, il fattore neurotrofico BDNF e il citoscheletro di actina.

LRRK2 è da tempo una delle proteine più studiate nella ricerca sul Parkinson. Le mutazioni del gene che la produce costituiscono infatti una delle cause ereditarie più frequenti della malattia. Inoltre, un’aumentata attività di LRRK2 è stata osservata anche in forme non direttamente associate a una mutazione di questo gene.

Lo studio mostra che BDNF, proteina che contribuisce alla sopravvivenza e alla crescita dei neuroni, attiva LRRK2 nelle cellule nervose. L’attivazione modifica le interazioni della proteina con altre molecole e favorisce il suo coinvolgimento nei processi che regolano l’actina nelle sinapsi. Il team ha inoltre osservato che quando LRRK2 viene eliminata o la sua funzione viene alterata, la risposta dei neuroni a BDNF cambia e vengono compromesse alcune caratteristiche strutturali e funzionali delle sinapsi. In altre parole, LRRK2 gioca un ruolo di primo piano nel preservarne l’architettura e il corretto funzionamento.

Gli esperimenti hanno utilizzato diversi modelli, compresi neuroni umani ottenuti da cellule staminali pluripotenti indotte, oltre a modelli murini e cellulari. Il gruppo ha combinato diverse tecniche all’avanguardia: dalla biologia molecolare alle analisi omiche, che permettono di mappare contemporaneamente la totalità di geni, proteine o molecole presenti in un tessuto, fino alla microscopia ad alta risoluzione e all’elettrofisiologia, per misurare l’attività elettrica dei neuroni. L’obiettivo era osservare il fenomeno da prospettive diverse e verificare se il meccanismo individuato fosse conservato nei diversi sistemi sperimentali.

«Uno degli aspetti più interessanti del nostro studio è avere identificato un ruolo di LRRK2 in processi molto dinamici che permettono alle sinapsi di adattarsi agli stimoli», spiega Elisa Greggio. «Capire cosa accade prima che un neurone degeneri è fondamentale se vogliamo individuare meccanismi sui quali intervenire nelle fasi più precoci, e idealmente reversibili, della malattia».

Sempre più evidenze indicano, infatti, che le alterazioni della funzione delle sinapsi possono precedere la perdita dei neuroni. E lo studio di Padova individua uno dei meccanismi attraverso cui questa disfunzione può manifestarsi.

Perché LRRK2 interessa così tanto la ricerca sul Parkinson

LRRK2 era già considerata un bersaglio terapeutico particolarmente interessante perché le sue alterazioni possono favorire processi associati alla malattia. Negli ultimi anni sono stati sviluppati farmaci sperimentali per inibire la sua attività e altre strategie per ridurne la produzione.

I risultati clinici però invitano alla prudenza. A maggio scorso Biogen e Denali Therapeutics hanno comunicato che lo studio di fase 2b LUMA, condotto con l’inibitore di LRRK2 BIIB122 in persone con Parkinson in fase iniziale, non ha raggiunto gli obiettivi primari e secondari e che lo sviluppo del farmaco sarebbe stato interrotto. Rimangono invece attivi studi che valutano l’inibizione di LRRK2 in persone portatrici di varianti patologiche del gene e altri programmi, tra cui lo studio di fase 2 NEULARK su NEU-411.

Questi risultati mostrano anche perché comprendere con precisione la biologia di LRRK2 sia importante. Sapere che una proteina è coinvolta nel Parkinson non significa automaticamente che bloccarla possa rallentare la malattia. Occorre capire quando interviene, in quali cellule, attraverso quali meccanismi e in quali pazienti la sua alterazione rappresenti un bersaglio terapeutico efficace.

La ricerca di Padova aggiunge un tassello proprio su questo piano. LRRK2 emerge come parte di un sistema che collega un segnale neurotrofico (BDNF) alla struttura e alla funzione delle sinapsi. Quando l’attività di LRRK2 viene alterata, i neuroni perdono la capacità di rispondere in modo adeguato ai segnali di crescita e non riescono più a rimodellare correttamente le proprie strutture di connessione. Questo apre nuove domande sulla possibilità di individuare alterazioni della funzione sinaptica prima che la degenerazione dei neuroni dopaminergici diventi evidente e sulla possibilità di utilizzare questi meccanismi per identificare nuovi biomarcatori o nuovi bersagli farmacologici.

Per ora si tratta di una prospettiva di ricerca, non di un nuovo test diagnostico né di una terapia disponibile per le persone con Parkinson. Il passaggio dalla scoperta di un meccanismo cellulare a un’applicazione clinica richiede ulteriori studi, soprattutto per capire se le alterazioni osservate possano essere rilevate in una fase sufficientemente precoce e se modificarle possa effettivamente cambiare l’evoluzione della malattia.

Parkinson, una malattia che riguarda circa 300mila persone in Italia

Come si legge sul sito dell’Istituto Mario Negri, il Parkinson è una malattia neurodegenerativa progressiva – la seconda più diffusa al mondo dopo l’Alzheimer – associata alla perdita di neuroni, in particolare i neuroni dopaminergici: sono le cellule cerebrali che producono la dopamina e la cui scomparsa causa i classici disturbi motori della malattia.

La riduzione della dopamina compromette infatti progressivamente i circuiti che controllano il movimento. I sintomi più conosciuti sono tremore a riposo, rigidità, lentezza dei movimenti e difficoltà dell’equilibrio, ma la malattia può comprendere anche manifestazioni non motorie, come disturbi del sonno, alterazioni dell’olfatto, dolore, depressione e cambiamenti cognitivi.

In Italia le stime più recenti riportano circa 300mila persone con Parkinson e ogni anno vengono diagnosticati circa 6mila nuovi casi. Il dato è stato riportato anche dalla Società Italiana di Neurologia in occasione della Giornata mondiale a luglio scorso.

La malattia aumenta con l’età, ma non riguarda esclusivamente le persone anziane. «Un paziente su quattro presenta l’esordio della malattia prima dei 50 anni» puntualizza Fabrizio Stocchi, responsabile del Centro Parkinson, parkinsonismi e disturbi del movimento dell’IRCCS San Raffaele di Roma. Che ricorda che se il tremore è la manifestazione più comunemente associata al Parkinson, «il sintomo caratteristico della malattia è la bradicinesia, cioè il rallentamento motorio. La triade dei principali segni motori è costituita da bradicinesia, rigidità muscolare e tremore, ma circa il 27% dei pazienti non presenta tremore».

Dalla sinapsi alla clinica

Lo studio dell’Università di Padova, finanziato con il programma STARS (Supporting TAlent in ReSearch @ University of Padua – STARS Grants), si colloca in una fase della ricerca sul Parkinson particolarmente importante: quella che cerca di ricostruire gli eventi biologici che precedono la perdita dei neuroni. Nel Parkinson, spiega infatti il team, i problemi di comunicazione tra le sinapsi si verificano molto tempo prima della morte dei neuroni dopaminergici.

La possibilità di intervenire prima della degenerazione neuronale dipenderà dalla capacità di riconoscere questi cambiamenti nel cervello umano e di stabilire quali siano effettivamente reversibili. La scoperta di un ruolo di LRRK2 nella risposta al BDNF e nella dinamica dell’actina sinaptica fornisce un nuovo modello per studiare questa fase precoce della malattia. Potrà inoltre contribuire alla ricerca di biomarcatori e alla definizione di strategie terapeutiche più mirate, soprattutto nei pazienti nei quali la via di LRRK2 risulta alterata.

«Il percorso iniziato con STARS mostra quanto un finanziamento alla ricerca di base possa avere effetti che vanno oltre il singolo progetto», conclude Elisa Greggio. «Ci ha permesso di sviluppare nuove domande scientifiche, produrre i risultati oggi pubblicati su eLife e costruire collaborazioni internazionali che continuano a generare nuove direzioni di ricerca».

Il progetto proseguirà anche attraverso la collaborazione con Loukia Parisiadou della Northwestern University di Chicago e nell’ambito di Aligning Science Across Parkinson’s, iniziativa supportata dalla Fondazione Michael J. Fox e altri filantropi statunitensi: un programma internazionale nel quale Greggio e Parisiadou (coautrice dello studio) indagheranno le relazioni tra invecchiamento cerebrale, stress ossidativo dell’RNA e alterazioni dei ribosomi – gli organelli cellulari responsabili della sintesi delle proteine – nei neuroni dopaminergici maggiormente esposti al rischio degenerativo. «Vogliamo capire cosa succede a livello precoce, prima che i neuroni muoiano, per arrivare a una cura della malattia» conclude Greggio.

Le terapie disponibili e gli studi in corso

«Oggi – continua Stocchi – disponiamo di terapie sintomatiche, a partire dalla levodopa, che funzionano molto bene soprattutto nelle prime fasi. Con il progredire della malattia, però, possono comparire complicanze motorie, come i fenomeni “on-off”, con alternanza durante la giornata di periodi di buona e ridotta risposta alla terapia, e le discinesie, cioè movimenti involontari. Per questo la ricerca sta lavorando a trattamenti che possano non soltanto controllare i sintomi, ma rallentarne il decorso».

Stocchi è responsabile per l’Italia del trial su prasinezumab, un anticorpo monoclonale sperimentale diretto contro l’alfa-sinucleina, proteina coinvolta nei meccanismi patologici associati alla progressione del Parkinson. Dopo gli studi clinici di fase II, il farmaco è oggi oggetto di uno studio internazionale di fase III, finalizzato a valutarne efficacia e sicurezza nelle persone con Parkinson in fase iniziale, che ha appena completato l’arruolamento e i cui risultati sono attesi nei prossimi anni. «L’obiettivo è verificare se, agendo sull’alfa-sinucleina, sia possibile rallentare il processo patologico. È un passaggio importante perché significherebbe andare oltre il trattamento dei sintomi e provare a intervenire sull’evoluzione stessa della malattia».

Sulle innovazioni che stanno trasformando il trattamento del Parkinson leggi qui l’intervista a Alessandro Tessitore, presidente della Società Italiana Parkinson e altri Disordini del Movimento, che esordisce puntualizzando che «siamo in una fase di grande fermento, sia per quanto riguarda la diagnostica che il trattamento del Parkinson, con una attenzione crescente agli approcci di medicina personalizzata».