Stava osservando i vasi sanguigni. Era quello il suo oggetto di studio, quello che cercava nei tessuti di pazienti con carcinoma ovarico: la rete vascolare che i tumori si costruiscono per nutrirsi e crescere. La proteina Multimerina-2 avrebbe dovuto stare lì, attorno alle pareti dei vasi, come sempre. Invece era dove non doveva essere: nelle cellule tumorali. Il primo pensiero è stato un errore tecnico, una marcatura che non aveva funzionato. Poi la verifica sulle linee cellulari in laboratorio: la proteina c’era davvero, riproducibile, espressa da sottopopolazioni specifiche di cellule tumorali. Una scoperta.

Da quell’osservazione inattesa, maturata circa un anno fa nei laboratori del Centro di Riferimento Oncologico (CRO) di Aviano, nasce il progetto di Naike Casagrande, ricercatrice della struttura di Oncologia molecolare e modelli preclinici di progressione tumorale, selezionato dal bando di ricerca finalizzata 2024 del Ministero della Salute tra 1.431 candidature nazionali e finanziato con 450mila euro.

Il doppio problema del carcinoma ovarico

Il carcinoma ovarico è una delle neoplasie ginecologiche più difficili da affrontare, e l’8 maggio – giornata mondiale del tumore ovarico – è l’occasione per entrare nel laboratorio della biotecnologa che all’IRCCS di Aviano studia i meccanismi molecolari alla base dell’insorgenza di resistenza alle terapie, allo scopo di trovare nuovi approcci per superare le farmacoresistenze e rendere le terapie sempre più personalizzate.

Parliamo di un tumore associato a bassi tassi di sopravvivenza. In Italia ogni anno si stimano circa 5.400 nuove diagnosi e oltre 3.000 decessi. La prima ragione di questa mortalità è la diagnosi: senza sintomi precoci riconoscibili e senza un test di screening validato, viene rilevato nella grande maggioranza dei casi quando è già in stadio avanzato.

La seconda è la terapia: la chemioterapia standard con platino e taxano, accompagnata dalla chirurgia, risponde bene all’inizio, con tassi di risposta che in alcuni casi superano l’80%. Ma nel 70% delle pazienti, il tumore torna. E torna resistente: meno sensibile agli stessi trattamenti che inizialmente avevano mostrato efficacia.

Il laboratorio e la matrice extracellulare

«Il nostro progetto si inserisce esattamente in questo secondo problema», spiega Casagrande, che al CRO lavora da più di quindici anni, in tasca un dottorato in Bioscienze e biotecnologie all’Università di Padova e una specializzazione in Patologia clinica e biochimica all’Università di Udine. Il laboratorio in cui opera, guidato da Maurizio Mongiat, studia da anni i meccanismi attraverso cui la matrice extracellulare – la rete tridimensionale di proteine e glicoproteine che circonda le cellule nei tessuti – influenza la tumorigenesi e l’angiogenesi.

Senza una rete vascolare propria, un tumore non potrebbe superare pochi millimetri: stimolare la formazione di nuovi vasi è una delle strategie con cui le cellule cancerose si garantiscono ossigeno e nutrienti per la crescita incontrollata. Le ricerche del laboratorio si concentrano in particolare su due componenti della matrice extracellulare: EMILIN-2, a distribuzione ampia nei tessuti, e Multimerina-2, espressa specificamente lungo i vasi sanguigni.

La proteina nel posto sbagliato

Ed è proprio Multimerina-2 la proteina al centro di questo progetto. Nei tumori, il laboratorio era abituato a osservarla scomparire. Nei vasi tumorali infatti la proteina viene spesso perduta, con conseguenze sulla funzionalità vascolare e sulla risposta alle terapie antiangiogeniche. Era questo il quadro consolidato, lo schema su cui il gruppo lavorava da anni. Poi è arrivata l’inversione: la stessa proteina che scompare dai vasi è stata individuata nelle cellule tumorali. La serendipità della scienza ha questa forma concreta: uno sguardo che si sposta di qualche millimetro sul vetrino e trova qualcosa che non dovrebbe esserci.

Biomarcatore e bersaglio terapeutico

Gli studi preliminari condotti in laboratorio hanno fornito una prima risposta, ancora da confermare ma abbastanza solida da motivare un progetto triennale: le cellule tumorali che esprimono Multimerina-2 crescono di più, sono più aggressive e mostrano una maggiore resistenza alle terapie convenzionali. L’ipotesi che ne deriva è duplice. Da un lato, la proteina potrebbe funzionare come biomarcatore predittivo: rilevarne la presenza in un campione di sangue o in una biopsia tumorale prima dell’inizio del trattamento segnalerebbe al personale clinico che quella paziente potrebbe avere una minore probabilità di beneficiare della chemioterapia standard e potrebbe, in futuro, essere candidata a strategie terapeutiche alternative.

«L’obiettivo è evitare terapie inutili, che creerebbero solo tossicità senza dare alcun beneficio», sottolinea Casagrande.

Dall’altro, se Multimerina-2 è effettivamente coinvolta nel meccanismo di resistenza, potrebbe diventare essa stessa un bersaglio terapeutico: non solo uno strumento diagnostico, ma un punto d’attacco per nuove molecole. Il CRO dispone già di anticorpi contro la proteina che potrebbero, in prospettiva, essere ingegnerizzati a questo scopo – un percorso che richiederebbe collaborazioni esterne, con altri laboratori o con l’industria farmaceutica, ma che il progetto intende almeno esplorare.

Dalla biobanca alla clinica

Il lavoro si svilupperà in tre fasi progressive. Prima i modelli cellulari in laboratorio, per caratterizzare il ruolo di Multimerina-2 nelle cellule tumorali ovariche in condizioni controllate. Poi i modelli murini, per validare i risultati in un sistema biologico più complesso. Infine i campioni di pazienti, nell’ambito di una coorte che comprende una componente retrospettiva – attingendo alla biobanca del CRO, che conserva tessuti e dati clinici raccolti negli anni – e una prospettica, con campioni freschi provenienti dalla chirurgia.

La collaborazione con Nicolò Clemente della Chirurgia oncologica ginecologica, co-responsabile del progetto, e con Martina Taborelli dell’Epidemiologia oncologica (a sinistra nella foto), garantisce che la ricerca di laboratorio si confronti continuamente con la realtà clinica: lavorare all’interno del CRO consente l’accesso diretto ai campioni biologici e alla storia clinica delle pazienti, una condizione che rende possibile questo tipo di ricerca traslazionale.

Il progetto si inserisce in un corpus scientifico più ampio sul ruolo della famiglia proteica EMILIN/Multimerina nel cancro, che il gruppo di Mongiat ha sintetizzato in una review pubblicata nel 2025 sul FEBS Journal – con Casagrande tra gli autori – e che descrive queste molecole come regolatrici complesse del microambiente tumorale, con un potenziale ancora largamente inesplorato. Lo studio sul carcinoma ovarico è il passo successivo.

Se lo studio dovesse confermare l’ipotesi, nel migliore dei casi si aprirebbe la possibilità di accompagnare ogni diagnosi con una lettura molecolare più precisa: sapere, prima ancora di iniziare, quale terapia ha senso per quella paziente. «Un campione di sangue, l’espressione di questa proteina, e una terapia scelta su misura», riassume Casagrande.