«Stiamo costruendo un atlante proteico del cervello umano che potrebbe trasformare radicalmente la diagnosi e la cura delle malattie neurodegenerative». Così Bill Gates ha commentato i primi risultati del Global Neurodegeneration Proteomics Consortium (GNPC), una rete internazionale di ricercatori che ha raccolto e analizzato oltre 250 milioni di misurazioni proteiche da campioni di sangue e liquido cerebrospinale di più di 35mila persone in tutto il mondo.

I dati sono ora pubblici e accessibili alla comunità scientifica globale, ma intanto Nature Medicine ha appena raccolto in una serie di articoli i primi risultati di questo corposo lavoro, che sta contribuendo a cambiare il volto della medicina delle demenze.

Individuati percorsi comuni e distinti, legati a sistema immunitario e metabolismo, tra Alzheimer, Parkinson e demenza frontotemporale

Uno degli articoli centrali, “The Global Neurodegeneration Proteomics Consortium: biomarker and drug target discovery for common neurodegenerative diseases and aging”, racconta come sia stato possibile costruire un database condiviso e armonizzato, superando ostacoli legali, tecnici e culturali. L’obiettivo: identificare biomarcatori comuni e specifici delle principali patologie neurodegenerative, con una visione “transdiagnostica” che consenta di riconoscere in anticipo le traiettorie della malattia e individuare bersagli terapeutici condivisi.

La quantità di informazioni generate ha già dato i suoi frutti. Uno studio incluso nella serie, “Shared and disease-specific pathways in frontotemporal dementia and Alzheimer’s and Parkinson’s diseases”, ha analizzato oltre 10mila campioni di plasma e identificato migliaia di proteine associate in modo specifico o condiviso tra Alzheimer, Parkinson, malattia di cui soffriva anche il celebre frontman dei Black Sabbath, Ozzy Osbourne, scomparso ieri 22 luglio a 76 anni, e demenza frontotemporale. Per esempio, sono emersi percorsi comuni legati al sistema immunitario e al metabolismo, ma anche firme molecolari distintive, come l’apoptosi nell’Alzheimer, e l’alterazione della degradazione proteica nel Parkinson, e una disfunzione piastrinica nella demenza frontotemporale.

Proteine come SMOC1, NPTXR e UCHL1 si sono rivelate alterate in tutte e tre le malattie, pertanto gli studiosi ritengono che ci siano meccanismi convergenti che possono essere utilizzati per nuove diagnosi differenziali e nuove terapie.

Studiato il rapporto tra plasma e liquido cerebrospinale, con nuove importanti comprensioni

In un altro lavoro, “Disruption of the cerebrospinal fluid–plasma protein balance in cognitive impairment and aging”, i ricercatori hanno studiato il rapporto tra il sangue e il liquido cerebrospinale, esaminando oltre duemila coppie di campioni di liquido cerebrospinale e di plasma. Lo studio ha mostrato che questo rapporto non si altera con l’età in modo casuale o uniforme, ma attraverso cambiamenti specifici nel trasporto di gruppi selezionati di proteine. Inoltre, alcune proteine provenienti dal sangue, come DCUN1D1, MFGE8 e VEGFA, risultano associate a una migliore funzione cognitiva quando la loro presenza nel liquido cerebrospinale aumenta, e ciò ha portato gli scienziati a concludere che esista un possibile ruolo protettivo o di compensazione.

Lo studio offre anche nuove informazioni sulla permeabilità selettiva della barriera ematoencefalica con l’invecchiamento, informazioni che si traducono in importanti indicazioni per il trasporto di farmaci al cervello; inoltre dimostra che, a differenza di quanto si credeva, il deterioramento cognitivo non si accompagna a un aumento generalizzato della permeabilità cerebrale, segno che le alterazioni patologiche potrebbero agire in modo più sottile.

Oltre 240 geni influenzano il passaggio delle proteine attraverso le barriere cerebrali

Lo studio ha anche messo in evidenza che la genetica ha un ruolo determinante in questi processi: sono stati individuati oltre 240 geni associati ai rapporti tra liquido cerebrospinale e plasma di specifiche proteine, tra cui FCN2, coinvolto nel trasporto selettivo delle proteine attraverso le barriere cerebrali.

Inoltre, sono emerse differenze legate al sesso: gli uomini mostrano una maggiore permeabilità per alcune molecole come leptina e adiponectina, e ciò, secondo i ricercatori, potrebbe spiegare parte delle differenze osservate tra i sessi nelle malattie neurodegenerative.

L’allele APOE ε4 è un modulatore sistemico della risposta immunitaria e della vulnerabilità al danno neurodegenerativo, a prescindere dalla diagnosi

Uno degli aspetti più sorprendenti della serie riguarda il ruolo dell’ APOE ε4, la variante genetica più nota per il rischio di Alzheimer. Lo studio “APOE ε4 carriers share immune-related proteomic changes across neurodegenerative diseases”, ha rivelato che le persone portatrici di questa variante genetica dell’apolipoproteina E (APOE) mostrano una firma proteica pro-infiammatoria non solo nel sangue e nel liquido cerebrospinale, ma anche nel cervello (in aree come la corteccia prefrontale dorsolaterale), indipendentemente dal tipo di malattia neurodegenerativa.

Una firma che non si limita all’Alzheimer, ma si ritrova anche nel Parkinson, nella demenza frontotemporale e nella SLA; gli autori ipotizzano pertanto che l’allele APOE ε4 rappresenti un modulatore immunitario sistemico e non un semplice fattore di rischio per una sola malattia, una sorte di vulnerabilità biologica di base che precede lo sviluppo delle malattie neurodegenerative.

Lo studio ha anche messo in luce che, sebbene la firma proteica di APOE ε4 sia comune, la correlazione tra le singole proteine e i fattori clinici o ambientali varia a seconda della malattia neurodegenerativa, e ciò si spiegherebbe che le interazioni gene-ambiente hanno un ruolo centrale nel determinare il tipo di patologia che si sviluppa.

Comprendere questa firma potrebbe avere implicazioni fondamentali per la diagnosi precoce e lo sviluppo di terapie preventive trasversali alle diverse forme di neurodegenerazione.

Il GNPC ha aperto la strada a una nuova modalità di lavoro, in cui dati condivisi e analisi permettono di riconoscere precocemente i segnali di malattia, comprendere le sue molteplici traiettorie utili per disegnare interventi su misura. I prossimi passi includeranno l’integrazione con dati genetici, ambientali e clinici per sviluppare modelli predittivi ancora più precisi.