Nel 1981, un ingegnere visionario ha deciso di trasformare il dolore in impegno. All’interno della Clinica neurologica del Policlinico di Milano, Enzo Ferrari ha fondato il Centro che porta il nome del figlio Dino, scomparso a soli ventiquattro anni a causa di una distrofia muscolare. Insieme a Ferrari, ha dato vita al Centro il professore Guglielmo Scarlato, fondatore scientifico.

Quarantacinque anni dopo, quel gesto di memoria è diventato uno dei centri di riferimento nazionali e internazionali per la ricerca, la diagnosi e la cura delle malattie neuromuscolari, neurodegenerative e cerebrovascolari.

Lo raccontiamo attraverso le voci del suo direttore, Giacomo Pietro Comi, e di Stefania Corti, responsabile del Laboratorio di Cellule staminali neurali.

Il Centro Dino Ferrari per la ricerca traslazionale

Fare ricerca traslazionale, spiega Comi, significa abitare uno spazio di continuo movimento tra due poli.

«C’è una direzione che va dal laboratorio al letto del paziente, quando una scoperta sui meccanismi di una malattia apre la strada a un nuovo bersaglio terapeutico o a un esame diagnostico. E c’è la direzione opposta, che va dal paziente al laboratorio, quando un’osservazione clinica, una forma inattesa di malattia o una variante genetica non spiegata diventa una domanda di ricerca».

Il punto di partenza, come illustra Comi, ordinario di neurologia all’Università degli Studi di Milano e direttore della neurologia della Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, è spesso un paziente che non rientra negli schemi noti: un quadro atipico, una progressione inattesa, una variante genetica senza spiegazione. Situazioni in cui la pratica clinica si ferma e comincia la ricerca. «Quando il meccanismo viene chiarito, il risultato torna alla clinica sotto forma di una diagnosi più precisa, di un parametro da monitorare o, nei casi migliori, di un’ipotesi di terapia. È un ciclo, e il Centro è organizzato proprio per tenere insieme i due capi di questo ciclo».

Il caso più emblematico di questo approccio è l’atrofia muscolare spinale: in pochi anni si è passati da una condizione senza alcun trattamento a più terapie approvate, incluse strategie di terapia genica.

Il Centro, che quest’anno festeggia i 45 anni, è organizzato esattamente per tenere insieme curiosità scientifica e responsabilità clinica.

Cellule del paziente come modelli di malattia

Dal 2006, il Laboratorio di Cellule staminali neurali del Centro è impegnato nello studio delle malattie neuromuscolari e neurodegenerative e sviluppa modelli sperimentali per sclerosi laterale amiotrofica (SLA), atrofia muscolare spinale (SMA), SMARD1, grave e rarissima malattia neuromuscolare, e neuropatie ereditarie come la Charcot-Marie-Tooth, integrando ricerca di base, sperimentazione e applicazione clinica.

La responsabile, Stefania Corti, ordinaria di neurologia a UniMI e direttrice delle Malattie neuromuscolari e rare del Policlinico di Milano, descrive così il processo di costruzione di questi modelli. «Partiamo da un piccolo campione del paziente, per esempio dalla cute o dal sangue. Riprogrammiamo quelle cellule fino a ottenere cellule staminali pluripotenti indotte, che hanno la capacità di trasformarsi in molti tipi cellulari. A questo punto le guidiamo a diventare i neuroni che ci interessano, in particolare i motoneuroni, ottenendo così cellule malate che portano esattamente lo stesso patrimonio genetico del paziente».

Il passaggio successivo è dare struttura tridimensionale a questi modelli. Coltivati in tre dimensioni, i neuroni formano organoidi (piccole strutture che riproducono in parte l’organizzazione del tessuto nervoso) oppure assembloidi, che ricostruiscono per esempio la giunzione tra motoneurone e muscolo, punto critico in molte di queste malattie.

«Questi modelli ci permettono di osservare la malattia mentre accade, sulle cellule umane del paziente. Possiamo vedere quando e come i neuroni cominciano a soffrire, registrare la loro attività elettrica e analizzare cellula per cellula quali geni si attivano e quali si spengono. Un risultato che considero importante è aver mostrato che le alterazioni compaiono molto presto, già in fasi precoci dello sviluppo del sistema nervoso. Questo rafforza il valore della diagnosi e dell’intervento precoce».

Dal laboratorio alla clinica: un percorso lungo e rigoroso

Il trasferimento di una scoperta preclinica in una strategia terapeutica richiede anni e milioni di euro. Il primo passo, spiega la professoressa Corti, è identificare con precisione il bersaglio molecolare.

«Una volta individuato il bersaglio, scegliamo lo strumento più adatto. Per le malattie rare neuromuscolari oggi due strategie sono particolarmente promettenti: la terapia genica, che mira a fornire o correggere il gene difettoso, e gli oligonucleotidi antisenso (o ASO), piccole molecole disegnate per modificare con grande precisione il modo in cui un gene viene letto e tradotto in proteina».

La verifica avviene prima sui modelli cellulari, poi nei modelli più complessi, e solo dopo una solida fase preclinica si apre la possibilità del passaggio verso la clinica. Per la SLA, dove solo il 10-20% dei pazienti ha una causa genetica identificabile, la sfida è diversa: servono strategie che agiscano sui motoneuroni indipendentemente dalla mutazione.

«Questo percorso è lo stesso che, per l’atrofia muscolare spinale, ha trasformato in pochi anni una malattia senza terapia in una malattia trattabile. Questo ci dice che il modello funziona». Il laboratorio ha sviluppato un ASO contro un microRNA specifico per la SLA, con un buon profilo di sviluppo preclinico e candidato al passaggio verso la sperimentazione clinica.

Medicina personalizzata: dalla categoria diagnostica alla persona

Per Corti, medicina personalizzata è prima di tutto un cambio di prospettiva. E non solo una questione tecnica. «Significa spostare il baricentro dalla categoria diagnostica generica alla persona e al suo meccanismo specifico di malattia. Oggi possiamo definire con precisione, spesso a livello genetico, la causa nel singolo paziente, e in alcuni casi disegnare un intervento mirato proprio su quella causa».

La frontiera più avanzata è quella dei trattamenti ad hoc: terapie progettate per un singolo paziente, su una singola mutazione. Si stanno già realizzando oligonucleotidi personalizzati in questo senso, e sul New England Journal of Medicine è stato pubblicato un caso di genome editing pensato per un singolo bambino con un difetto metabolico. La sfida economica però resta reale: ammortizzare i costi impone piattaforme condivisibili, dove cambia solo la «cassetta terapeutica».

«Per me, però, medicina personalizzata non vuol dire soltanto terapia su misura. Vuol dire anche diagnosi più precoci e più precise, un percorso costruito attorno alla persona e alla sua storia, e l’onestà di accompagnare ogni innovazione con un’informazione corretta su ciò che oggi è possibile e su ciò che ancora non lo è».

Genere, determinanti sociali e accesso alle terapie

C’è una dimensione spesso trascurata nella ricerca sulle malattie neuromuscolari: quella del genere. La malattia del motoneurone mostra una prevalenza leggermente superiore nei maschi, probabilmente legata all’effetto del testosterone sui motoneuroni, anche se i meccanismi precisi restano oggetto di studio.

«C’è sempre di più un’attenzione a capire le differenze di genere. Negli articoli viene sempre di più richiesto di segnalare se la linea cellulare o il modello era maschio o femmina, se c’è un bilanciamento di genere, perché gli ormoni sono sicuramente fattori modificatori di sopravvivenza delle cellule». Sul piano dell’accesso alle terapie, il professor Comi individua tre sfide strutturali che il sistema deve affrontare nei prossimi anni.

«La prima è il tempo: tra una scoperta di laboratorio e una terapia disponibile per il paziente passano molti anni, e per chi convive con una malattia progressiva il tempo è la variabile più preziosa. La seconda è l’accessibilità: il rischio è che l’innovazione resti disponibile solo in pochi luoghi o per pochi pazienti. Serve un lavoro coordinato fra ricerca, sistema sanitario, enti regolatori e associazioni dei pazienti perché una possibilità terapeutica diventi davvero un diritto esigibile. La terza è la diagnosi precoce: per molte di queste malattie il momento in cui si interviene fa la differenza sull’esito».

Un futuro da costruire: i nuovi laboratori e la rete di progetto

Dopo 45 anni, la storia del Centro Dino Ferrari racconta che trasformare la ricerca in cura richiede tempo, risorse, reti e una visione lunga, ma soprattutto che vale la pena farlo. Ora il Centro guarda avanti anche sul piano infrastrutturale. L’Associazione “Centro Dino Ferrari” ETS ha formalizzato quest’anno una convenzione con il Policlinico di Milano – nell’ambito della riqualificazione degli spazi dell’IRCCS – per contribuire alla realizzazione dei nuovi laboratori di neuroscienze, un investimento atteso da tempo, maturato mentre ricercatori e medici hanno continuato a lavorare in spazi ridisegnati alla meglio durante i cantieri.

Sul fronte scientifico, il Centro partecipa a progetti italiani, europei (incluso Horizon) e in collaborazione con aziende farmaceutiche. Il portfolio di ricerca comprende nuovi target modificatori indipendenti dal gene e strategie di drug repurposing, ovvero farmaci già approvati per altre malattie neuromuscolari che potrebbero agire su neuroprotezione e trofismo muscolare.