Un finanziamento da 61ml di euro, il maggior round di serie A (per start up) mai registrato in Italia, che fa fare un balzo in avanti a due programmi per la terapia genica made in Italy nati all’interno dei laboratori di ricerca Telethon. AAVantgarde Bio, una biotech italiana fondata due anni fa da Alberto Auricchio, ricercatore, coordinatore del Programma di Terapia Molecolare dell’Istituto Telethon di Genetica e Medicina (Tigem) di Pozzuoli e professore di genetica medica all’Università Federico II di Napoli, potrà infatti condurre sperimentazioni cliniche per cecità ereditarie incurabili che si sviluppano in età pediatrica e adolescenziale. Il finanziamento è stato co-guidato dalla società statunitense Atlas Venture e dalla europea Forbion, con la partecipazione di Longwood Fund e dell’investitore fondatore della Società, Sofinnova Partners, attraverso il suo fondo Sofinnova Telethon Fund.

La terapia genica in sviluppo per Retinite Pigmentosa e malattia di Stargardt

I programmi che il gruppo di AAVantgarde Auricchio intende condurre sono rivolti al trattamento di due malattie: la Retinite Pigmentosa da sindrome di Usher 1/b, che entrerà nella fase clinica nell’autunno, proprio grazie al finanziamento, e la malattia di Stargardt, una patologia a decorso veloce, che può portare alla cecità in 5 anni dalla diagnosi, per la quale entro il 2025 dovrebbero partire gli studi clinici. Il finanziamento, infatti, coprirà un triennio di attività della start up, nata come spin-off del Tigem di Pozzuoli: permetterà di completare una fase I/II 2 “proof of concept” su pazienti colpiti dalla sindrome di Usher di tipo 1B e di completare l’arruolamento di pazienti per la fase I/II per la malattia di Stargardt. “La sindrome di Usher di tipo 1B è una malattia caratterizzata dalla combinazione della retinite pigmentosa, che colpisce la periferia della retina portandosi gradualmente verso il centro e causando cecità, e la sordità. L’altra patologia riguarda una parte dalla macula, la parte più importante della retina, che una volta danneggiata porta anche qui alla cecità”.

Prevalenza e ruolo della diagnosi precoce in relazione alla terapia genica

Queste malattie sono forme ereditarie, che vedono l’alterazione di un solo gene, e fanno parte del gruppo delle malattie rare. “Ma non sono poi così rare”, sottolinea il ricercatore di Telethon. “La Retinite Pigmentosa colpisce una persona ogni 45-60mila; mentre la prevalenza della malattia di Stargardt è 1 su 10.000, e rappresenta una delle indicazioni più interessanti nel quadro delle malattie della retina“.

“Per queste malattie una diagnosi precoce è molto importante. La terapia genica non può essere somministrata se un paziente ha perso completamente i fotorecettori, che sono le cellule che dovrebbero esprimere il gene alterato. Bisogna intervenire quando queste cellule sono ancora presenti nella retina”.

L’approccio innovativo: sfruttare caratteristiche di piattaforme esistenti a vantaggio della terapia genica

“Ad accomunare queste due patologie è anche il fatto che il gene mutato è un gene di grosse dimensioni” spiega Auricchio. “Il nostro gruppo di ricerca sta attualmente lavorando sullo sviluppo clinico delle terapie geniche utilizzando le piattaforme di virus adeno-associati (AAV) di proprietà dell’azienda. Questi vettori virali sono utilizzati per il trasferimento di geni di grandi dimensioni”. La ricerca condotta da Auricchio è una sfida tecnologica: per sperare nel successo di una terapia per questa tipologia di malattie è infatti necessario superare i limiti delle piattaforme basate su AAV già esistenti, che hanno capacità di trasporto di geni limitata, e concepire piattaforme che permettano il trasferimento di grandi geni a tessuti e cellule in vivo.

La prima piattaforma di AAVantgarde si basa sulla tecnologia del DNA ricombinante, ed è il frutto dell’ottimizzazione di una piattaforma disegnata 20 anni e che ora entra per la prima volta in clinica; la seconda si basa sulla tecnica del trans-splicing proteico adattata alla terapia genica. “Il meccanismo del trans-splicing proteico, cioè il metodo che i batteri utilizzano per ricostruire grosse proteine da due mezze proteine, era già noto. Altri nel mondo delle biotecnologie hanno utilizzato questa piattaforma per proteine ricombinanti, noi invece siamo stati i primi a pensare di utilizzarla per la terapia genica, per questi geni di grosse dimensioni“.

“Stiamo imparando dai fallimenti, la terapia genica ha un futuro roseo”

Un noto caso di successo di terapia genica approvata per la Retinite Pigmentosa – causata dalla mutazione del gene RPE65 – è Luxturna (nel caso della Retinite causata dalla sindrome di Usher il gene mutato è il MYO7A). Ma molti tentativi di utilizzare la terapia genica in ambito oftalmologico hanno condotto a fallimenti, come quello molto recente di un’azienda francese. “In alcuni casi il fallimento deriva dal fatto che le sperimentazioni non sono state fatte correttamente, perché non si conoscono abbastanza le malattie”, commenta Auricchio. “Questi fallimenti esulano dalla reale potenzialità della terapia genica. Noi vorremmo imparare anche da questi esempi, aggiustando il tiro in termini di disegno di studi clinici“.

Auricchio è convinto che il numero di indicazioni per cui la terapia genica dimostrerà sicurezza ed efficacia aumenterà e anche l’azienda si sta preparando a nuovi programmi. “Il numero di terapie approvate crescerà. L’aspetto tecnologico del trasferimento dei geni, sia via virus, sia non virale, con la rivoluzione portata dall’editing, permetterà di moltiplicare i successi. Il futuro è roseo“.

Le terapie con editing genomico rappresentano una svolta importante, da seguire molto da vicino

A fine anno (nella migliore ipotesi) è previsto il parere, da parte dell’EMA, della prima terapia genica basata sulla tecnica di Crispr-Cas9 per la cura della beta-talassemia e dell’anemia falciforme, sviluppata da Vertex Therapeutics e CRISPR Therapeutics. “Questo rappresenterebbe una pietra miliare nel campo delle terapie geniche. Al contempo siamo consapevoli che ci vorrà tempo per comprendere tutti gli aspetti sulla sicurezza e di efficacia”, ammette Auricchio. “Negli ultimi anni la terapia genica ha avuto una evoluzione molto interessante con la tecnica CRISPR Cas-9: credo sia una tecnologia trasformativa e sarà importante poter raggiungere l’approvazione di una terapia basata su di essa. Il mio laboratorio oggi lavora al 90% sull’editing genomico a livello preclinico; siamo ancora lontani, ma rimaniamo convinti della potenzialità terapeutica di questo approccio“.

Il vero successo della terapia genica? Poterla utilizzare per malattie più comuni

Una delle sfide che oggi si sta cominciando ad affrontare è l’idea di utilizzare terapie avanzate, come la terapia genica, per curare malattie con una prevalenza più alta.

“La possibilità di applicare la terapia genica a malattie più comuni, e la conseguente questione della sua scalabilità”, ammette Auricchio, “rappresenta un problema concreto. La terapia genica sarà un vero successo se potrà trattare malattie più prevalenti; quindi, la nostra capacità di produrre terapie non solo scalabili ma con costi contenuti sarà il segreto della diffusione di queste tecnologie. I sistemi sanitari europei, quello olandese è un esempio, stanno cominciando a prendere decisioni drastiche, dichiarando di non voler più rimborsare terapie molto costose, come la terapia genica per l’emofilia B, sviluppata proprio da un’azienda olandese, e da poco approvata dall’EMA”. Un messaggio che da un lato è difficile da digerire per i pazienti malati di emofilia, che dovrebbero quindi recarsi in Belgio, dove la terapia genica è rimborsabile, per farsi curare; dall’altro rappresenta un monito per le aziende che sviluppano queste terapie. “I costi devono essere ridotti per garantire il futuro di queste terapie; bisogna trovare nuovi metodi più innovativi per produrre terapie geniche con vettori virali, che sono ancora molto costose“.

Ricerca universitaria, clinica e biotech: elementi inscindibili per portare l’innovazione ai pazienti

“La collaborazione tra ricerca di base e mondo clinico è fondamentale nello sviluppo della terapia genica. Se si vuole fare validazione è essenziale. La terza parte quella biotech è fondamentale. Trovare finanziamenti che permettano di affrontare studi clinici di fase I/II è rarissimo. Non si può pensare di costruire un percorso affidandosi solo alla comunità europea. La collaborazione con il mondo imprenditoriale e profit è importante perché fornisce fondi e competenze. Lo sviluppo clinico di una terapia in vista di un’approvazione e quindi l’accesso ai pazienti richiede infatti, oltre i finanziamenti, persone preparate su questo lato, altrimenti il successo non è assicurato. È poi anche una questione di tempistica, e sappiamo quanto questa è importante su diversi piani: raccogliere da soli, come ricercatori, i fondi necessari per arrivare all’inizio della fase I/II della sindrome di Usher, cioè 6 milioni di Euro, mi ha richiesto molto tempo; ora con questa biotech abbiamo ottenuto in poco tempo 61 milioni con cui portare avanti i nostri programmi”.

Creare terapie di successo attraverso il no-profit è una rarità e richiede molto più tempo

Auricchio è stato il coordinatore del programma di terapia genica su una malattia metabolica rara chiamata Mucopolisaccaridosi di tipo 6; la malattia è causata da mutazioni del gene che nelle persone sane codifica per un enzima che si occupa della degradazione di una sostanza nelle trova lisosomi. La ricerca, spiega Auricchio, è stata interamente finanziata da Telethon su fondi che il professore federiciano ha raccolto dalla Comunità Europea. “Ma poter sviluppare un programma da no-profit è un caso molto, molto raro“, spiega, “e bisogna rassegnarsi ad rallentamento nei tempi di avanzamento considerevole”. Gli sforzi per trovare finanziamenti e gli anni di ricerca in laboratorio per sviluppare e testare una terapia in grado di fornire una versione corretta del gene mutato nei pazienti con Mucopolisaccaridosi di tipo 6 hanno portato ad incoraggianti risultati. Somministrato una volta sola, il vettore può raggiungere le cellule del fegato e indurle a produrre in maniera stabile l’enzima responsabile dello smaltimento della sostanza accumulata nei lisosomi. “I quattro pazienti a cui è stata somministrata la dose più alta di vettore virale, dopo 3,5 anni ancora non hanno bisogno della terapia sostitutiva. Quest’ultima”, ricorda Auricchio, “è una terapia che deve essere data ai pazienti in regime ospedaliero una volta alla settimana – di fatto viene iniettato l’enzima mancante nel fegato – e costa 500mila Euro all’anno per ogni paziente“. La Mucopolisaccaridosi di tipo 6 è inoltre una delle numerose malattie rare chiamate lisosomiali per le quali, fa capire il ricercatore di Telethon, non ci sono ancora valide soluzioni terapeutiche e per le quali, considerato il successo appena riportato, potrebbero essere sviluppate nuove terapie geniche, con un buon margine di successo e grandi benefici per le comunità di pazienti.