I ricercatori del Cnr, guidati da Giorgia Pallafacchina, hanno scoperto processi cellulari fondamentali influenzati dalle mutazioni nella proteina Sigma-1R—risultati che potrebbero potenzialmente aprire nuove strade terapeutiche per i pazienti affetti da neuropatie motorie ereditarie distali (dHMN).

Queste patologie, caratterizzate dalla degenerazione progressiva dei motoneuroni, causano un graduale indebolimento e atrofia muscolare negli individui colpiti, compromettendo gravemente la loro qualità di vita. Fino ad ora, i meccanismi precisi attraverso cui le mutazioni nel gene che codifica per la proteina Sigma-1R contribuiscono a questo deterioramento rimanevano in gran parte sconosciuti.

Il team ha scelto di utilizzare un approccio innovativo: studiare il comportamento della proteina direttamente nelle cellule dei pazienti anziché in modelli artificiali, fornendo una comprensione senza precedenti. I risultati rivelano che Sigma-1R svolge un ruolo fondamentale nel mantenere il delicato equilibrio cellulare necessario per la funzione dei motoneuroni.

In questa intervista esclusiva, la dott.ssa Pallafacchina discute le scoperte del suo team e che cosa potrebbero significare per il futuro delle strategie di trattamento delle malattie neurodegenerative.

Potrebbe spiegarci come le mutazioni nel gene che codifica per Sigma-1R portano alla degenerazione dei motoneuroni distali e quali specifici meccanismi cellulari vengono compromessi?

«Partendo dal presupposto che Sigma-1R è una proteina ubiquitaria, presente in tutte le cellule e con una sequenza e struttura pressoché uniche dal momento che non se ne trovano di simili in nessun’altra proteina umana, abbiamo scoperto il suo coinvolgimento in diversi processi critici per il benessere e la sopravvivenza cellulari.

La nostra ricerca infatti ha rivelato che Sigma-1R regola l’interazione tra due compartimenti cellulari vitali: il reticolo endoplasmatico, responsabile della sintesi proteica e del controllo qualità delle proteine, e i mitocondri, che costituiscono le centrali energetiche della cellula. La proteina si trova specificamente nei siti di contatto tra questi due organelli. Nei pazienti con mutazioni di Sigma-1R, abbiamo scoperto che questi siti di contatto sono significativamente ridotti, interrompendo l’essenziale trasferimento di informazioni tra questi compartimenti e riducendo l’attività mitocondriale, con conseguente diminuzione della produzione di energia e della respirazione cellulari.

Questa disfunzione mitocondriale è particolarmente devastante per i motoneuroni, che sono cellule nervose particolarmente lunghe e attive e richiedono enormi quantità di energia a causa della loro funzione di trasmettere segnali dal midollo spinale ai tessuti periferici, in particolare a quello muscolare. Senza un adeguato apporto energetico, questi neuroni iniziano a degenerare e a funzionare male.

Inoltre, abbiamo scoperto che le mutazioni di Sigma-1R alterano quella che viene definita proteostasi, ossia l’equilibrio tra sintesi e degradazione proteica. Sigma-1R normalmente supporta la corretta configurazione e struttura di altre proteine, ma nelle cellule dei pazienti abbiamo osservato un significativo aumento della degradazione delle componenti cellulari, tra cui le proteine, attraverso un processo chiamato autofagia.

La terza grande alterazione che abbiamo trovato riguarda i processi di segnalazione intracellulare. La segnalazione degli ioni calcio, che media funzioni neuronali critiche, inclusa la trasmissione dell’impulso elettrico, è regolata in modo anomalo nelle cellule con Sigma-1R mutato, compromettendo gravemente la comunicazione neuronale».

Quali sono le potenziali strategie terapeutiche che potrebbero essere sviluppate per contrastare la degenerazione dei motoneuroni in base ai risultati della vostra ricerca?

«Ora che comprendiamo le molteplici funzioni di Sigma-1R essenziali per la salute dei motoneuroni, ci stiamo concentrando sul ripristino della funzione della proteina nelle cellule dei pazienti. Un approccio che stiamo esplorando è il riposizionamento di farmaci: identificare molecole già in uso commerciale per altri scopi che potrebbero avere effetti benefici sulla funzione di Sigma-1R.

Stiamo cercando composti che potrebbero potenzialmente mascherare gli effetti di queste mutazioni puntiformi, aiutando a ripristinare almeno parzialmente la funzionalità della proteina. Poiché i pazienti con mutazioni di Sigma-1R tipicamente esprimono livelli più bassi della proteina, in quanto si degrada più rapidamente rispetto alla proteina di individui sani, un altro obiettivo chiave è trovare modi per aumentare i suoi livelli di espressione, il che potrebbe migliorare significativamente il decorso della malattia per i pazienti.

Stiamo anche studiando quelli che sono i chaperones molecolari, ovvero composti che aiutano le proteine a raggiungere la loro struttura corretta nonostante le mutazioni. Questi potrebbero assistere nel mantenere un corretto ripiegamento proteico e potenzialmente aumentare i livelli di espressione di Sigma-1R anche se mutata, il che potrebbe apportare benefici sostanziali ai pazienti preservando la funzione dei motoneuroni per periodi più lunghi».

E la terapia genica?

«Sebbene la terapia genica sarebbe teoricamente ideale per correggere un difetto genetico, ci sono significative sfide con questo approccio per le mutazioni di Sigma-1R. Il difetto colpisce tutte le cellule nel corpo del paziente, e la proteina è espressa universalmente. Attualmente, mancano metodi per intervenire geneticamente in tutto l’organismo. Inoltre, i motoneuroni sono un bersaglio cellulare particolarmente difficile da raggiungere e essendo terminalmente differenziati hanno un basso potenziale rigenerativo».

La vostra scoperta sul ruolo della proteina Sigma-1R potrebbe avere implicazioni anche per altre malattie neurodegenerative?

«Assolutamente. Dato il ruolo pleiotropico di Sigma-1R, il che significa che influenza multiple funzioni cellulari, crediamo che possa partecipare allo sviluppo di altri disturbi neurodegenerativi. In effetti, è già stato descritto in condizioni come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e i disturbi da fosforilazione della proteina Tau, che sono classiche malattie neurodegenerative.

Sigma-1R è stato trovato negli aggregati proteici che causano queste malattie, è costantemente presente nelle situazioni citologiche caratteristiche di queste condizioni. È stato anche implicato nella malattia di Alzheimer, dove i ricercatori hanno trovato Sigma-1R accumulato negli aggregati all’interno dei neuroni colpiti.

La nostra speranza è che le molecole che stiamo sviluppando per migliorare la funzione di Sigma-1R possano potenzialmente aiutare anche con altre patologie, anche quelle non direttamente legate alle mutazioni di Sigma-1R ma dove la proteina potrebbe essere un cofattore o un contributore. Risultati preliminari suggeriscono che Sigma-1R potrebbe anche avere un ruolo nel tessuto muscolare scheletrico, ampliando le potenziali applicazioni della nostra ricerca».

Quali saranno i prossimi passi della vostra ricerca e quali aspetti del ruolo di Sigma-1R intendete approfondire nei futuri studi?

«Abbiamo dimostrato che diverse mutazioni in Sigma-1R possono portare a diversi fenotipi clinici; quindi, una direzione importante è monitorare la distribuzione e i tipi di queste mutazioni nella popolazione, poiché possono avere effetti variabili.

Stiamo continuando a studiare il ruolo di Sigma-1R sia nel sistema nervoso centrale che periferico, nonché in altri tessuti.

Mentre non parliamo di curare la malattia poiché la mutazione rimane, miriamo a migliorare la qualità della vita dei pazienti, in particolare in termini di mobilità e forza muscolare, che sono universalmente colpite in queste malattie».

Con lo screening genetico migliorato che ora include le mutazioni di Sigma-1R, qualcosa che non era standard neanche dieci anni fa, i pazienti possono ricevere diagnosi più rapide, potenzialmente permettendo loro di accedere prima a trial clinici o trattamenti man mano che diventano disponibili.