Uno studio pubblicato su Cell suggerisce il sildenafil come una possibile terapia per la sindrome di Leigh, una grave malattia genetica neurodegenerativa pediatrica attualmente priva di cure.
Attraverso lo screening di oltre 5.600 farmaci già approvati per uso clinico, il team ha scoperto che questa molecola è in grado di migliorare il metabolismo energetico cellulare. E, utilizzando cellule staminali derivate dai pazienti, ha testato l’efficacia del trattamento. I risultati? Positivi, sui modelli animali ma anche nei primi casi clinici.
Grazie a questa scoperta, sildenafil ha ottenuto la designazione di farmaco orfano dall’EMA per la sindrome di Leigh e si apre la strada a nuove sperimentazioni cliniche. Si tratta di un approccio di farmacologia traslazionale, un modello innovativo – secondo il team – per accelerare la ricerca di soluzioni terapeutiche per le malattie rare.
Dal trattamento della disfunzione erettile alla neurologia pediatrica
Sildenafil è un inibitore della 5-fosfodiesterasi, noto come principio attivo dei farmaci per la disfunzione erettile ma, come spiega Alessandro Prigione, del Department of General Pediatrics, Neonatology, and Pediatric Cardiology dell’Università di Düsseldorf e coordinatore dello studio, la sua sicurezza è già stata ampiamente documentata e studiata anche in ambito pediatrico. «In pediatria, il sildenafil è già approvato per il trattamento dell’ipertensione polmonare nei neonati». E le ricerche condotte hanno dimostrato che questo principio attivo esercita un’influenza positiva sul metabolismo intracellulare del calcio e sulla capacità di crescita delle cellule nervose nei pazienti con sindrome di Leigh.
La sindrome di Leigh
La sindrome di Leigh è una grave malattia mitocondriale pediatrica a carattere progressivo che colpisce il sistema nervoso centrale. La malattia compromette la capacità delle cellule di produrre energia, causando ritardi nello sviluppo psicomotorio, crisi metaboliche e debolezza muscolare. Nei casi più severi, il quadro clinico peggiora rapidamente, e la prognosi è nefasta: la malattia porta alla morte dei pazienti nei primi anni di vita. In altre parole, l’aspettativa di vita dei piccoli pazienti è ridotta a pochi anni a causa della mancanza di terapie efficaci.
La malattia è causata da difetti nel meccanismo di produzione di energia da parte dei mitocondri, le “centrali energetiche”delle cellule.
Lo studio: un team internazionale
Il lavoro che ha portato all’identificazione di una potenziale terapia ha coinvolto un team internazionale: tra cui Charité Universitätsmedizin Berlin, Università di Düsseldorf, Università di Verona, Statale di Milano e Istituto Neurologico Carlo Besta.
I ricercatori e le ricercatrici hanno utilizzato cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) derivate da cellule cutanee dei pazienti per ricreare in laboratorio le cellule nervose malate. Questo ha permesso di studiare direttamente i meccanismi biologici della patologia su modelli cellulari umani, superando i limiti della ricerca di base tradizionale. Dallo screening ad alta capacità di migliaia di composti, sildenafil è emerso per la sua capacità di migliorare il metabolismo energetico e la funzione delle cellule malate.
Dalla validazione animale all’uso compassionevole
L’efficacia della molecola è stata testata progressivamente su modelli di organoidi cerebrali e successivamente su modelli animali. In questi ultimi, il trattamento ha mostrato un significativo prolungamento della sopravvivenza. E proprio sulla base di queste evidenze, il farmaco è stato somministrato a un ristretto gruppo di pazienti nell’ambito di un uso compassionevole. Le osservazioni cliniche preliminari hanno indicato una buona tollerabilità del trattamento, associata a una maggiore resistenza alle crisi metaboliche e a un miglioramento delle funzioni motorie.
«Questo studio dimostra come un approccio integrato, che combina modelli cellulari umani, modelli animali avanzati e osservazioni cliniche, possa accelerare l’identificazione di terapie per malattie rare gravi» commenta Emanuela Bottani, ricercatrice e docente di Farmacologia dell’Università di Verona. «I risultati – aggiunge Dario Brunetti, ricercatore dell’Università di Milano e dell’Istituto Neurologico Carlo Besta – rappresentano un passo concreto verso la disponibilità di un trattamento per una patologia fino a oggi senza opzioni terapeutiche».
Prospettive future e designazione di farmaco orfano
L’Agenzia europea per i medicinali ha concesso a sildenafil la Orphan Drug Designation per il trattamento della sindrome di Leigh: riconoscimento che facilita l’iter per lo sviluppo clinico. E ulteriori studi sono in corso per valutare sicurezza ed efficacia su una coorte più ampia di pazienti.
La ricerca è stata supportata dal consorzio europeo CureMILS, finanziato dall’European Joint Programme on Rare Diseases con 2,4 milioni, oltre che da Fondazione Telethon, Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica , Fondazione Mariani e dall’associazione di pazienti Mitocon. 
