Si chiama Nous-209, il vaccino sviluppato dal team di Nouscom – company biotecnologica che sviluppa immunoterapie di ultima generazione contro il cancro – che potrebbe cambiare il decorso della sindrome di Lynch: una delle malattie genetiche più diffuse predisponenti al cancro, in particolare del colon-retto e dell’endometrio.

Come illustrato in uno studio recentemente pubblicato su Nature Medicine e guidato da Elisa Scarselli (co-founder di Nouscom) ed Eduardo Vilar (professore del Monroe Dunaway Anderson Cancer Center dell’Università del Texas), il nuovo farmaco è in grado di attivare una risposta immunitaria efficace contro ben 209 neoantigeni (da cui il nome), le proteine alterate presenti sulla superficie di una neoplasia.

«In Italia e nel resto del mondo – spiega Scarselli – la diagnosi di Sindrome di Lynch avviene quasi sempre a partire da un caso indice: un paziente sviluppa un tumore, spesso del colon-retto, con caratteristiche legate a un difetto di riparazione del DNA noto come mismatch repair deficiency (DMMR). Queste mutazioni portano all’accumulo progressivo di alterazioni genetiche e alla formazione di tumori».

Criteri clinici e diagnosi della sindrome di Lynch

In altre parole, oggi la diagnosi viene fatta quando emerge un caso indice, spesso un tumore del colon-retto con caratteristiche specifiche. «Una volta identificato il paziente, si procede con un test genetico per capire se la mutazione è ereditaria (germinale) o acquisita. Se si tratta di una forma ereditaria, anche i familiari vengono invitati a sottoporsi al test e in caso di esito positivo entrano in un programma di sorveglianza che prevede colonscopie e controlli per altri tumori».

Basta che uno solo dei genitori abbia il gene alterato per poterlo trasmettere ai figli con circa il 50% di probabilità.

Negli ultimi anni, chiarisce Scarselli, la diagnosi di questi tumori è aumentata. «Esistono terapie oncologiche molto efficaci, soprattutto in fase avanzata, che funzionano proprio su tumori con queste caratteristiche. Il problema è che, nonostante l’alta prevalenza della sindrome, molti portatori sfuggono ancora all’identificazione».

Sapere non basta: il peso della prevenzione

Secondo Scarselli solo uno screening di massa permetterebbe di intercettare tutta la popolazione a rischio, ma per ottenere questo risultato bisogna superare ostacoli importanti: resistenza psicologica e culturale, assenza di terapie risolutive, aspetti organizzativi.

«Per i portatori il percorso è basato sulla sorveglianza, con colonscopie precoci e frequenti già a partire dai 18 anni. Questo consente di intercettare lesioni precancerose o tumori in fase iniziale, migliorando la sopravvivenza».

Ma conoscere il rischio porta con sé un carico psicologico significativo. Chi scopre di essere portatore della sindrome deve sottoporsi a controlli frequenti senza la certezza di sviluppare la malattia. «Si può identificare una predisposizione, ma per capire se è presente un tumore servono ulteriori indagini. Inoltre, molti pazienti sviluppano più tumori nel tempo, vivendo in una condizione di diagnosi ricorrente».

Al momento in Italia screening a macchia di leopardo

Il decreto della Presidenza del Consiglio dei Ministri del 12 gennaio 2017 ha inserito la sindrome di Lynch tra le malattie rare nei livelli essenziali di assistenza (LEA), mentre il Piano Oncologico Nazionale 2023–2027 ha dedicato un intero capitolo allo screening e alla presa in carico personalizzata per i soggetti ad alto rischio eredo-familiare. Eppure, questa condizione continua a essere fortemente sottodiagnosticata. Lo screening dei geni mismatch repair (MMR) – coinvolti nei meccanismi di correzione degli errori del DNA e le cui mutazioni possono favorire l’insorgenza della neoplasia – resta limitato a causa di due criticità principali: la carenza di una consulenza genetica strutturata e l’assenza di percorsi strutturati per la presa in carico dei soggetti ad alto rischio eredo-familiare.

Solo alcune regioni, come Campania e Lombardia, hanno adottato formalmente lo screening universale su tutti i nuovi casi di tumore colorettale ed endometriale. In Campania è previsto un percorso specifico per la sindrome di Lynch nell’ambito del Percorso diagnostico terapeutico assistenziale (PDTA) dedicato ai tumori eredo-familiari. Il sistema prevede una presa in carico multidisciplinare integrata con la medicina generale e supportata da sei centri di riferimento per la consulenza genetica.

Nous-209, un possibile cambio di paradigma

Negli ultimi anni si stanno sperimentando numerosi vaccini oncologici, in particolare a mRNA, ma finora utilizzati soprattutto quando il tumore si è già formato. Vaccini terapeutici. La novità di Nous-209 è nella sua natura “off-the-shelf”, cioè, pronta all’uso e non personalizzata, grazie alla presenza di antigeni target condivisi. Questa tipologia di farmaco può essere somministrata prima dell’insorgenza del tumore e non richiede biopsia (il prelievo di un frammento di tessuto da un organo utilizzato a scopo diagnostico) per essere prodotto.

«Il cambio di paradigma si basa su tre elementi: nuove piattaforme (mRNA o vettori virali) capaci di attivare risposte T, identificazione di neoantigeni tumorali e un utilizzo in fasi sempre più precoci della malattia» racconta Scarselli. «Si è visto che alcuni vaccini falliscono in fase metastatica, ma funzionano in fase adiuvante (dopo la rimozione chirurgica del tumore) o precoce per ridurre il rischio che la malattia si ripresenti. Lo stesso vale per gli inibitori dei checkpoint: funzionano meglio prima dell’asportazione del tumore, in neoadiuvante».

Da qui l’idea di intervenire prima della comparsa del tumore. E in questo, «la sindrome di Lynch costituisce un caso ideale, perché presenta antigeni condivisi e prevedibili».

Dati incoraggianti ma ancora preliminari

Nel trial, che ha coinvolto 45 partecipanti, il vaccino ha stimolato una risposta immunitaria nel 100% dei pazienti, mantenuta nell’85% dei casi a un anno, insieme a una forte attivazione delle cellule T, centrali nella risposta antitumorale. Si tratta di uno studio di fase 1b/2, cioè mirato all’efficacia clinica e all’ottimizzazione del dosaggio per la fase 3, dove si passerà a un numero più ampio di pazienti per valutare altri parametri come le interazioni farmacologiche.

«Un aspetto interessante dal punto di vista clinico e coerente con il meccanismo del vaccino è la riduzione degli adenomi avanzati, i tumori benigni in grado di evolvere rapidamente in cancro del colon».

Un dato promettente, sottolinea Scarselli, ma che va interpretato con cautela, in quanto osservato su un campione molto piccolo.

Limiti e sfide dei prossimi studi

Nonostante i risultati raggiunti, resta ancora molto da fare. Tra i limiti principali dello studio vi sono le dimensioni ridotte del campione e l’assenza di confronto con un gruppo di controllo.

«Serviranno studi più ampi e randomizzati (dove i partecipanti vengono assegnati casualmente a un gruppo sperimentale, che riceve il trattamento, o a un gruppo di controllo, che riceve il placebo, privo di principio attivo), che dovranno dimostrare statisticamente l’efficacia su endpoint rilevanti dal punto di vista clinico, come la riduzione degli adenomi avanzati e dell’incidenza di tumori».

Il nodo della genetica

Se su un numero ristretto di pazienti la prevenzione può essere messa in pratica, per passare all’implementazione su larga scala la strada è tutta in salita.

«Serve partire dalla divulgazione e capire quanto la popolazione accetterebbe uno screening genetico di massa. A questo dovrebbero affiancarsi un rafforzamento del supporto psicologico, del numero di genetisti e della gestione delle varianti di significato non chiaro, cioè quelle alterazioni del DNA che non è possibile stabilire se siano benigne o maligne e che ad oggi rappresentano una delle principali sfide».

Uno sguardo al futuro: vaccinarsi contro il cancro?

L’idea, ancora lontana ma sempre più concreta, è quella di un approccio preventivo in cui «dopo i 40 anni si effettua una vaccinazione non solo contro le infezioni, ma contro processi biologici che portano alla comparsa di tumori».

Un approccio che potrebbe estendersi anche ad altre condizioni croniche, ma secondo Scarselli dipenderà molto dalla tecnologia. «I vaccini potrebbero essere più sostenibili grazie alla semplicità di somministrazione e ai costi relativamente contenuti. Il bilancio, però, va valutato nel complesso: anche terapie molto costose e complesse sono state introdotte agli esordi di una malattia, come nel caso dello smoldering multiple mieloma (SMM), una fase iniziale non ancora maligna del mieloma multiplo (che rappresenta circa il 10% dei tumori del sangue). Un trattamento precoce costoso può ridurre altre spese, come quelle legate a screening e a trattamenti successivi, traducendosi comunque in un risparmio per il sistema sanitario».