È una gravissima malattia neurodegenerativa di origine genetica, che porta alla perdita progressiva della capacità di camminare, parlare, interagire con il mondo e, nella maggior parte dei casi, causa morte prematura già in età infantile. Una cura c’è.

All’Istituto San Raffaele-Telethon per la terapia genica (SR-Tiget) di Milano è stata infatti messa a punto la terapia genica per la leucodistrofia metacromatica (MLD), che è stata approvata nell’Unione europea alla fine del 2020 e in Italia è disponibile e rimborsata dal servizio sanitario nazionale dal 2022. 

Se somministrata precocemente, questa terapia riesce a preservare la funzione motoria e le capacità cognitive nella maggior parte dei pazienti. Lo conferma uno studio appena pubblicato sul New England Journal of Medicine che, ancora una volta, solleva l’importanza della diagnosi precoce. Sarebbe cioè fondamentale disporre di un test per lo screening neonatale, per poter diagnosticare la malattia prima della comparsa dei segni clinici, cosa che in Italia (ma non solo) non è possibile. Intervenire prima dell’insorgenza dei sintomi pare infatti la chiave per cambiare la storia clinica di questa malattia, rara e letale.

Lo studio Telethon

All’Ospedale San Raffaele di Milano, le ricercatrici cliniche Francesca Fumagalli e Valeria Calbi hanno condotto uno studio su 39 bambini con MLD. I piccoli pazienti sono stati trattati con la terapia genica che è frutto di oltre 20 anni di ricerca condotta al’SR-Tiget e dell’alleanza con l’azienda Orchard Therapeutics, titolare della licenza sia in Europa che negli Stati Uniti (dove la terapia è stata approvata nel 2024).

Tra gli indicatori chiave per valutare l’efficacia della terapia, le ricercatrici hanno considerato l’impatto sulle competenze motorie (capacità di camminare o stare seduti senza supporto), cognitive (capacità di parlare o di eseguire specifici test) e più in generale la sopravvivenza.

Ebbene, come illustrato sul New England Journal of Medicine, lo studio ha confermato che anche sul lungo periodo la terapia genica è in grado di ridurre significativamente il rischio di grave compromissione motoria e cognitiva, sia nei pazienti con la forma tardo-infantile (con insorgenza dei sintomi tra i 6 mesi e 2 anni e mezzo) che in quelli con la forma giovanile precoce, (insorgenza dei sintomi tra i 2 anni e mezzo e i 6 anni), trattati nella fase pre-sintomatica della malattia.

In altre parole, la maggior parte dei pazienti trattati prima che la malattia si manifestasse è in grado di camminare e ha uno sviluppo cognitivo in linea con quello dei bambini sani. Effetti benefici sono stati riscontrati anche nei pazienti giovanili precoci, trattati in presenza di sintomi lievi, ma in questo caso si è osservata una minor efficacia sui sintomi motori.

«La maggior parte dei bambini trattati prima dell’insorgenza dei sintomi – sottolineano Fumagalli e Calbi – ha mantenuto la capacità di camminare, che invece si è persa nei primi anni di vita in tutti i bambini del gruppo di controllo, i quali non avevano ricevuto la terapia genica perché già sintomatici o perché diagnosticati quando la terapia ancora non era disponibile».

In molti casi, spiegano le prime autrici dello studio, si tratta dei fratelli o sorelle maggiori dei bambini che poi hanno ricevuto il trattamento e che hanno permesso di diagnosticare la malattia nei fratelli più piccoli. «Ci teniamo a sottolineare la generosità delle famiglie di questi pazienti, perché senza di loro non avremmo potuto conoscere così bene la progressione naturale della malattia nel tempo e valutare al meglio gli effetti della terapia». Terapia che, per quanto riguarda lo sviluppo cognitivo, conferisce un beneficio significativo in quasi tutti i pazienti trattati: «continuano ad acquisire nuove competenze cognitive rispetto al gruppo di controllo che presenta invece un grave deficit cognitivo e la perdita di ogni capacità di comunicare».  

La diagnosi precoce è fondamentale

Alla luce di questi dati, raccolti in 12 anni, il team del SR-Tiget evidenzia quanto sia prioritario diagnosticare la malattia precocemente, così da massimizzare l’efficacia del trattamento.

«Grazie alla ricerca abbiamo a disposizione una terapia in grado di cambiare il corso di una malattia grave e purtroppo fatale in assenza di intervento, ma efficace soltanto se si agisce in tempo», evidenzia infatti Alessandro Aiuti, vice-direttore dell’Istituto SR-Tiget, primario dell’Unità Operativa di Immunoematologia pediatrica al San Raffaele di Milano e ordinario di Pediatria all’Università Vita-Salute San Raffaele.

«Per questo – aggiunge – è fondamentale disporre quanto prima di un test di screening neonatale anche per la leucodistrofia metacromatica, così da diagnosticare la malattia quando ancora non si è manifestata. Il ritardo nella diagnosi, infatti, può precludere irrimediabilmente la possibilità di intervenire con la terapia genica. Spesso la diagnosi arriva troppo tardi, oppure ‘grazie’ a un fratello o una sorella maggiore a cui è già stata diagnosticata e che non può essere trattato».

La terapia genica per la leucodistrofia metacromatica

La leucodistrofia metacromatica è causata da mutazioni in un gene responsabile del metabolismo di particolari sostanze (sulfatidi) che, se non smaltite correttamente, si accumulano in particolare nel sistema nervoso centrale e periferico con effetti devastanti.

La terapia genica in questione si basa su cellule staminali ematopoietiche geneticamente corrette e somministrate, tramite un’unica infusione, dopo una chemioterapia, per fare spazio per le cellule corrette. Approvata in Europa e negli Stati Uniti, è indicata per i bambini con le forme tardo-infantile o giovanile-precoce che ancora non abbiano manifestato i segni clinici della malattia e per quelli con la forma giovanile precoce che, pur presentando le prime manifestazioni cliniche, siano ancora in grado di camminare in modo indipendente e non abbiano ancora presentato un declino delle capacità cognitive. 

Da qui l’importanza di una diagnosi precoce. Da qui l’importanza dello screening neonatale. Attualmente, infatti, la maggior parte dei bambini idonei al trattamento riceve la diagnosi a seguito della diagnosi a un fratello o una sorella più grandi e già sintomatici, quindi non più trattabili. 

Verso lo screening neonatale per la MLD

Come abbiamo illustrato qui, lo screening neonatale rappresenta uno dei principali programmi di medicina preventiva pubblica. Tramite un test, semplice e non invasivo, effettuato su un campione di sangue prelevato dal tallone di ogni neonato nei primi tre giorni di vita, consente infatti di identificare precocemente una serie di malattie genetiche metaboliche su cui si può intervenire con un trattamento dietetico o farmacologico. Grazie alla Legge 167, dal 2016 questo test è stato esteso sull’intero territorio nazionale a oltre 40 malattie e, secondo la Società italiana per lo studio delle malattie metaboliche ereditarie e lo screening neonatale (Simmesn), sono circa 350 i bambini che ogni anno in Italia potrebbero ricevere una diagnosi salvavita.

La leucodistrofia metacromatica non rientra ancora però tra le malattie oggetto di screening neonatale, né in Italia né nel resto del mondo (a eccezione della Norvegia). Ma sono in corso oltre una decina di studi pilota per validare un test per la diagnosi precoce della patologia. Due in Italia: uno avviato nel 2023 in Toscana, coordinato dal Meyer di Firenze, e uno avviato nel 2024 in Lombardia, coordinato dall’Ospedale dei Bambini “Vittore Buzzi” di Milano.

E proprio nell’ambito di questi studi pilota è stato possibile diagnosticare precocemente la MLD, che si stima colpisca 1 bambino ogni 100mila, in quattro bambini: tre in Germania e uno nel Regno Unito. Nessuno, invece, dei circa 50mila neonati sottoposti a screening in Toscana e Lombardia è risultato positivo.