La notizia della prima terapia di base editing personalizzata, soprannominata “k-abe”, sviluppata in soli sei mesi per un neonato con una rara malattia metabolica ha fatto il giro del mondo. Ma oltre i titoli sensazionali, ciò che merita attenzione è il processo rivoluzionario che ha reso possibile questo traguardo e il suo potenziale per essere replicato per migliaia di altre rare malattie genetiche, in modo economicamente sostenibile.

Un articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine a maggio 2025 svela i dettagli di questa innovazione che potrebbe trasformare radicalmente il trattamento delle malattie genetiche rare. Mentre la terapia di editing genetico ex vivo ha già ricevuto l’approvazione per il trattamento dell’anemia falciforme e della beta-talassemia, questo caso rappresenta una pietra miliare storica nell’editing genetico in vivo per il trattamento di malattie genetiche.

Grave deficienza di CPS1: una malattia rara e potenzialmente letale

Il paziente su cui è stata somministrata la terapia è nato con una grave deficienza di carbamil fosfato sintetasi 1 (CPS1), un disturbo ultra-raro del ciclo dell’urea che colpisce solo 1 persona su 1,3 milioni di neonati. Senza un CPS1 funzionante, l’ammoniaca si accumula rapidamente nel sangue, causando danni cerebrali irreversibili e potenzialmente la morte.

La malattia ha un tasso di mortalità del 50% nella prima infanzia e i pazienti che sopravvivono devono seguire una dieta estremamente limitata in proteine e assumere farmaci che aiutano a eliminare l’azoto in eccesso. Il trapianto di fegato è spesso l’unica soluzione definitiva, ma è difficile eseguirlo su neonati molto piccoli prima che si verifichino danni neurologici permanenti.

Come è stato possibile: anatomia di un’innovazione medica accelerata

Salvare il bambino è stata una corsa contro il tempo e la creazione di una terapia CRISPR personalizzata in appena sei mesi, quando normalmente richiede anni, rappresenta un cambio di paradigma. Questo risultato è stato possibile grazie a una sinergia unica tra pubblico e privato: scienziati del Children’s Hospital of Philadelphia, dell’Università della Pennsylvania, dell’Innovative Genomics Institute di Berkeley (fondato e diretto da Jennifer Doudna, vincitrice del Premio Nobel per la Chimica 2020 per il suo ruolo pionieristico nello sviluppo della tecnologia CRISPR-Cas9), e partner industriali come Jackson Laboratory, Danaher e Acuitas Therapeutics.

Relazioni non certo improvvisate, come si comprende dal racconto di Fyodor Urnov dell’IGI: “Quando mi hanno parlato del neonato, ho chiamato immediatamente i nostri partner e ho detto: dobbiamo farlo”. Le risposte sono state istantanee, con i collaboratori che hanno reagito in pochi minuti. Questa rete di collaborazione preesistente ha permesso di prendere decisioni rapidamente e di lavorare in parallelo su molteplici aspetti del progetto, riducendo drasticamente i tempi di sviluppo della terapia.

Una preparazione proattiva durata anni

Lo sviluppo stesso di questa terapia non è partito da zero. L’IGI, fondato nel 2015, aveva già lavorato negli ultimi due anni al progetto IGI-Danaher Beacon for CRISPR Cures, sviluppando un “ricettario” per la progettazione e produzione di cure CRISPR on-demand. Parallelamente, stavano sviluppando test di sicurezza per terapie di editing genico, finanziati dal programma Somatic Cell Genome Editing del NIH (lo stesso programma NIH aveva collegato i ricercatori dell’IGI con il team del CHOP e dell’Università della Pennsylvania), che sono stati utilizzati in questo caso.

Il caso ideale per un intervento rapido

Un altro elemento che ha accelerato il percorso è stato la possibilità di arruolare immediatamente il bimbo e i suoi genitori per il sequenziamento e l’analisi del genoma, grazie a uno studio di ricerca in corso all’IGI chiamato INGENUITI.

La mutazione nel genoma del bambino era un singolo cambio di base, ossia solo una lettera modificata nel suo codice genetico, che poteva essere corretta utilizzando l’editing di basi: a differenza del CRISPR tradizionale che “taglia” il DNA, il base editing funziona come un correttore di bozze molecolare, cambiando direttamente una singola “lettera” del DNA senza tagliare il filamento.

I ricercatori dovevano modificare le cellule nel fegato, dove viene prodotta la proteina difettosa, e il fegato è uno degli organi nel corpo che può essere preso di mira per terapie di editing genico in vivo utilizzando nanoparticelle lipidiche, una tecnologia ben sviluppata che ha guadagnato ampia accettazione grazie ai vaccini mRNA COVID-19.

Tecnologia di editing genomico mirata

Il team ha testato diverse versioni di editor di basi CRISPR insieme a diverse molecole guida (RNA guida) che potessero dirigere l’editor esattamente al punto giusto. Dopo numerosi test, hanno trovato la combinazione perfetta capace di riconoscere il contesto della mutazione del bambino e modificare con precisione solo quella lettera, trasformando la mutazione dannosa in una sequenza funzionale senza alterare altre parti del genoma. Un punto critico è stato la capacità di produrre le molecole terapeutiche a livello clinico, motivo principale per cui l’IGI ha lavorato con Danaher e le loro società operative per ottimizzare questo processo.

Rigore scientifico: la chiave dell’approvazione rapida

La sicurezza è stata prioritaria nello sviluppo della terapia. I ricercatori dell’IGI hanno utilizzato CHANGE-seq-BE, un metodo di analisi all’avanguardia specifico per gli editor di basi, che scansiona sistematicamente l’intero genoma per identificare eventuali modifiche non intenzionali. Lavorando anche durante le festività natalizie 2024, il team ha testato ogni potenziale effetto off-target, determinando se fosse innocuo o potenzialmente dannoso e i risultati hanno dimostrato un profilo di sicurezza eccellente, con rischi minimi di modifiche indesiderate.

L’analisi solida, insieme ai dati che dimostravano un favorevole rapporto rischio-beneficio, ha convinto la FDA ad approvare la terapia in appena una settimana: un tempo record per una procedura che normalmente richiede mesi.

Risultati della terapia: promesse mantenute

Il bambino ha ricevuto due infusioni della terapia “k-abe” (kayjayguran abengcemeran) a circa 7 e 8 mesi di età. Nelle 7 settimane successive alla prima infusione, è stato possibile aumentare la quantità di proteine nella sua dieta, senza eventi avversi inaccettabili e nonostante malattie virali.

Ad aprile 2025, il bimbo aveva ricevuto tre dosi della terapia senza effetti collaterali gravi. Si è anche ripreso da tipiche infezioni respiratorie infantili senza un pericoloso accumulo di ammoniaca nel corpo. Il follow-up a breve termine rappresenta però una limitazione di questo studio; è necessario un follow-up più lungo per valutare la sicurezza e l’efficacia di k-abe, così come la salute neurologica del piccolo paziente.

Un modello replicabile per il futuro?

“Questo è un momento storico per CRISPR in medicina, e non possiamo più tornare indietro”, afferma Urnov. “Abbiamo dimostrato che si può creare una terapia CRISPR on-demand in 6 mesi. Può essere fatto anche più velocemente. Ora dobbiamo dimostrare che possiamo passare da CRISPR per uno a CRISPR per tutti”.

Come affermano i ricercatori nell’articolo apparso su NEJM: Le terapie simili a k-abe potrebbero essere sviluppate per centinaia di altri errori congeniti del metabolismo epatici. Simile alla terapia con oligonucleotidi antisenso, l’editing genetico correttivo si presta a una rapida personalizzazione per i singoli pazienti grazie alla natura della piattaforma tecnologica. I componenti condivisi tra le terapie di editing genetico potrebbero includere la stessa formulazione di nanoparticelle lipidiche e mRNA, con l’RNA guida personalizzato per la variante di ciascun paziente”. In futuro l’editing genetico specifico potrebbe diventare routine per molte malattie genetiche.

Il costo: una terapia personalizzata non necessariamente proibitiva

Un’innovazione che sembra essere anche sostenibile. Il Dr. Kiran Musunuru dell’Università della Pennsylvania, esperto di editing genetico e co-autore dello studio sul trattamento del bambino, ha sottolineato che il loro lavoro, finanziato in parte dai National Institutes of Health, ha dimostrato che creare un trattamento personalizzato non deve necessariamente avere costi proibitivi. Il costo è stato “non lontano” dagli oltre 800.000 dollari richiesti per un trapianto di fegato medio e le cure correlate, ha spiegato.

“Man mano che diventeremo sempre più abili nel creare queste terapie e ridurremo ulteriormente i tempi di sviluppo, entreranno in gioco economie di scala e mi aspetto che i costi diminuiscano”, ha aggiunto Musunuru. Il CRISPR personalizzato potrebbe dunque diventare progressivamente più accessibile anche dal punto di vista economico.