Negli ultimi anni le terapie geniche e cellulari hanno dimostrato straordinari benefici per i bambini con malattie altrimenti intrattabili, eppure il settore in campo pediatrico è in forte crisi e rischia di fallire, togliendo ogni possibilità di guarigione.

Basti pensare che le quattro principali aziende biotecnologiche quotate in borsa nell’ambito dell’editing genetico – la tecnologia da premio Nobel che si è dimostrata molto efficace per le malattie causate da mutazioni genetiche – stanno sviluppando terapie per solo 5 delle circa 6000 malattie genetiche conosciute.

Ricercatori di diverse Istituzioni americane, come la Stanford University (il Centro per le terapie cellulari contro il cancro), il Children’s National Hospital e The George Washington University e il St. Jude Children’s Research Hospital, spiegano le ragioni del fallimento in un articolo pubblicato recentemente su Nature (leggilo qui), imputandolo, nel caso degli Stati Uniti, ad una mancanza di sforzi organizzativi congiunti per affrontare questo problema.

I ricercatori propongono inoltre lo sviluppo di nuovi modelli, come la Pediatric Advanced Medicines Biotech, per fornire queste terapie ai bambini al di fuori dei percorsi biofarmaceutici tradizionali. Modelli che, sottolineano gli autori, probabilmente varieranno a seconda del Paese poiché i requisiti regolatori, i termini di prezzo e le forze di mercato variano notevolmente tra i Paesi.

I motivi del fallimento

Sul banco degli imputati sale per primo il quadro regolatorio, che ad esempio impone gli stessi requisiti richiesti ad aziende che sviluppano un trattamento per 10000 pazienti a Biotech che creano una terapia di editing genetico per soli 10 pazienti.

Le aziende biotecnologiche stesse hanno limiti intrinseci dovuti alla scarsa esperienza nello sviluppo di farmaci per bambini, dalle conoscenze sulla formulazione dei farmaci per questa popolazione alla capacità di disegnare studi clinici appropriati. A ciò si aggiunge il fatto che poche Istituzioni hanno personale competente per somministrare una terapia avanzata ai bambini.

Un altro fattore determinante per le aziende biotecnologiche è il rischio di investimento: una nuova terapia, con una alta percentuale di insuccesso negli studi clinici avanzati, un tasso di tossicità potenzialmente elevato che ne impedirebbe l’approvazione regolatoria, e rivolta ad un mercato di piccole dimensioni, non produce, per il modello biotecnologico tradizionale, un ritorno adeguato sugli investimenti. Quando pure queste terapie riescono a raggiungere il mercato grazie ai grandi benefici dimostrati sui piccoli pazienti, vi rimangono per poco, a causa dello scarso rendimento economico.

Tentativi di soluzione non adeguati

Nonostante negli Stati Uniti si siano cercate soluzioni, creando incentivi per promuovere lo sviluppo di farmaci pediatrici e per malattie rare, tra cui la designazione di malattia orfana con incentivi fiscali, obblighi di studi pediatrici sotto il Pediatric Research Equity Act, voucher per la revisione prioritaria, etc, tuttavia ancora si registra una forte disomogeneità nell’accesso, in particolare per le popolazioni pediatriche svantaggiate. Questo è principalmente dovuto al fatto che le aziende biotecnologiche, per poter tenere sul mercato terapie genetiche che hanno comportato alti costi di sviluppo, ne hanno aumentato il costo, rendendole inevitabilmente accessibili solo alle popolazioni con coperture assicurative migliori (e più costose). D’altro canto, i costi di sviluppo delle terapie avanzate sono elevati rispetto alle piccole molecole e ai biologici, principalmente a causa della necessità di produrre prodotti personalizzati per ogni paziente.

Che fare dunque?

Puntare sull’automazione, sulla standardizzazione, sulla definizione di standard di sicurezza ed efficacia

Per abbattere i costi di sviluppo di terapie genetiche e cellulari, i ricercatori della Stanford e colleghi propongono l’uso di macchine automatizzate, per ridurre il lavoro manuale, gli errori e le contaminazioni. Gli autori ricordano inoltre che si sono recentemente attivati progetti di sviluppo di piattaforme più standardizzate per la somministrazione delle terapie geniche. Questo approccio è particolarmente avanzato per le terapie basate su vettori virali AAV, dove si sta cercando di utilizzare una struttura vettoriale comune in cui inserire geni specifici a seconda della malattia. Idealmente, i dati già esaminati potrebbero essere riutilizzati per nuove applicazioni, rendendo il processo più efficiente. L’obiettivo è cambiare l’attuale pratica regolatoria, dove attualmente un piccolo cambiamento in una piattaforma standardizzata viene trattato come un prodotto completamente nuovo.

Su un altro aspetto regolatorio è necessario lavorare, dicono i ricercatori, ossia sulla mancanza di consenso sugli standard richiesti per definire la sicurezza e l’efficacia per queste malattie, che ha bloccato i progressi nello sviluppo di medicinali curativi. Richiedere lo stesso livello di certezza statistica per le terapie sviluppate per grandi mercati non è fattibile quando si sviluppano terapie per malattie pediatriche rare.

Per superare questo ostacolo, negli ultimi anni la comunità scientifica ha sviluppato approcci più sicuri, anche se è necessario il monitoraggio a lungo termine dei pazienti per effetti avversi tardivi. Recentemente la FDA, riconoscendo questi progressi, ha adottato il percorso di approvazione accelerata per le terapie con un grande impatto clinico, con l’obiettivo di permettere ai pazienti di accedere più rapidamente ai farmaci salvavita e riducendo i costi di sviluppo.

Creare una nuova entità, non in competizione ma a sostegno del mondo accademico

Nell’articolo su Nature i ricercatori propongono la creazione di una nuova entità, la Pediatric Advanced Medicines Biotech per guidare lo sviluppo avanzato e la commercializzazione delle terapie geniche e cellulari pediatriche al di fuori del modello biofarmaceutico tradizionale negli Stati Uniti. “Mentre l’industria biofarmaceutica investe milioni di dollari in ricerca e sviluppo per nuovi prodotti commerciali”, spiegano gli autori, “i fondi pubblici, le fondazioni e gli enti filantropici finanziano le istituzioni accademiche, creando una promettente pipeline di terapie geniche e cellulari pediatriche che la Pediatric Advanced Medicines Biotech potrebbe sfruttare, evitando gran parte dei costi di ricerca e sviluppo”. Non un organismo in competizione con l’ecosistema accademico, piuttosto un ponte per superare la “valle della morte” dello sviluppo dei farmaci, concentrandosi sullo sviluppo avanzato e sulla commercializzazione, attività che esulano dall’ambito accademico.

Nelle fasi I e II degli studi, l’ente negozierebbe le licenze, si concentrerebbe sull’esecuzione degli studi clinici pivotali, qualificando i siti di produzione e trattamento, monitorando gli studi clinici e supervisionando la produzione. Nella fase clinica avanzata, si dedicherebbe alla produzione e alla commercializzazione post-approvazione, stabilendo i prezzi e negoziando con i pagatori per il rimborso. Dove troverebbe i finanziamenti? Si baserebbe su fondi pubblici, filantropia e investimenti privati, con entrate a lungo termine provenienti da rimborsi, vendita di voucher di revisione prioritaria e royalties.

“Il successo di questo ente dipenderà dalla sua capacità di instaurare partnership efficaci con la comunità dei ricercatori e le organizzazioni dell’ecosistema accademico”, sostengono gli autori dell’articolo, “condividendo l’obiettivo di fornire terapie curative, lavorando a stretto contatto con gli organismi regolatori, per aumentare l’accesso ai trattamenti salvavita per i bambini affetti da malattie gravi e potenzialmente letali”.