Le terapie geniche, capaci di agire sui geni responsabili di determinate malattie, rappresentano una delle rivoluzioni più importanti della medicina contemporanea. Negli ultimi anni questo approccio si è esteso anche all’oncologia con le CAR-T (acronimo inglese di Chimeric Antigen Receptor T cells), in cui specifiche cellule immunitarie vengono modificate geneticamente per riconoscere e distruggere quelle tumorali.

Nasce a Milano il primo Danaher Beacon in UE

Ora l’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica di Milano (SR-TIGET) fa un passo in avanti per renderle accessibili a un numero sempre più ampio di pazienti avviando una collaborazione strategica, unica nell’Unione Europea, con l’azienda biotech Cytiva. La partnership nasce nell’ambito dei Danaher Beacons, rete ci collaborazioni strategiche a lungo termine tra le società del gruppo Danaher e istituti accademici di livello mondiale. Obiettivo: accelerare il trasferimento delle tecnologie in ambito clinico.

«Al momento l’attenzione è concentrata su alcune aree chiave: la produzione dei vettori lentivirali e il gene editing delle cellule staminali ematopoietiche, con focus sull’ottimizzazione dei processi di manipolazione cellulare» ci spiega Federica Basilico, coordinatrice dell’Unità di Business Development di Fondazione Telethon. «Oggi la parola chiave è industrializzazione: il problema non è più dimostrare che queste terapie funzionano, ma riuscire a produrle in modo sostenibile e su larga scala. È lì che si gioca il futuro della terapia genica».

Un modello sostenibile per la terapia genica

La terapia genica interviene direttamente sulle cause genetiche delle malattie, introducendo una versione corretta del gene difettoso o un gene capace di compensarne l’alterazione. È utilizzata principalmente per trattare patologie genetiche ereditarie, causate da errori nel DNA trasmessi dai genitori ai figli, tra cui immunodeficienze congenite come l’ADA-SCID (nota anche come “malattia dei bambini bolla”) e distrofie muscolari come la Duchenne.

«Esistono due approcci: quello in vivo, con somministrazione diretta nell’organismo, e quello ex vivo, in cui le cellule vengono prelevate, corrette in laboratorio e poi reinfuse» spiega Basilico. I vettori sono virus inattivati. I più utilizzati sono lentivirus e virus adenoassociati (AAV).

«Se nella prima fase l’obiettivo era dimostrare che queste terapie funzionano, oggi il next level è essere in grado di rimanere sul mercato con le terapie esistenti e svilupparne di nuove attraverso un modello sostenibile».

Un passaggio già evidente in oncologia con le CAR-T, in cui specifiche cellule del sistema immunitario (le cellule T) vengono modificate per riconoscere e attaccare quelle tumorali, migliorando la prognosi alcuni tumori del sangue, come leucemie, linfomi e mieloma multiplo.

I colli di bottiglia

Complessità dei processi, costi elevati e riproducibilità sono le principali sfide da affrontare. «La terapia genica ex vivo è estremamente complessa. Ogni trattamento è personalizzato, nel senso che il farmaco viene prodotto ad hoc per ogni paziente. Questo processo è ancora semi-manuale».

Uno degli aspetti cruciali su cui si gioca la partita della commercializzazione dei farmaci di terapia genica è il lungo termine. In questo contesto diventano centrali le politiche sanitarie.

«Entrano in gioco le modalità di payment e reimbursement, a livello nazionale e sovranazionale, anche perché il valore di queste terapie si misura nel tempo. Su alcune abbiamo ormai follow-up di vent’anni mentre altre, come il gene editing, sono più recenti e devono ancora dimostrare pienamente efficacia e sicurezza nel lungo periodo. Passare da casi sporadici a terapie che restano disponibili nel tempo significa più aziende coinvolte, più terapie sviluppate e maggiore accesso per i pazienti. L’impatto potenziale è ampio, perché si parla di vettori, gene editing, quindi varie piattaforme di terapia genica».

Una questione più ampia che riguarda l’intero sistema. «Il manufacturing è individuato a livello globale come un importante collo di bottiglia» puntualizza Basilico. «Ed è lì che andiamo ad agire attraverso la collaborazione con Cytiva ed altre aziende dell’ecosistema Danaher, quali Aldevron e Integrated DNA Technologies-IDT».

I Danaher Beacons come motore dell’innovazione

I Danaher Beacons hanno lo scopo di affrontare problematiche complesse nell’ambito delle scienze della vita e dello sviluppo di farmaci. Ad oggi l’azienda Danaher conta oltre 20 società operative. Il primo Beacon nasce nel 2022, con la Duke University. Quello appena nato a Milano è il primo Danaher Beacon dell’Unione europea.

«Queste partnership mirano a problemi “bold”, che richiedono competenze multiple. Nei modelli classici c’è una sorta di “staffetta”: la ricerca sviluppa la terapia, poi l’industria la porta sul mercato. Qui è diverso. Siamo tutti dei players con ruoli e competenze diverse e complementari: noi sviluppiamo le terapie, loro forniscono tecnologie, macchinari e reagenti. L’alleanza con Cytiva ci permetterà di industrializzare i nostri processi, riducendo l’intervento dell’operatore e aumentando standardizzazione e scalabilità». In altre parole, la collaborazione integra la competenza scientifica del SR-TIGET con le competenze tecnologiche e manifatturiere avanzate di Cytiva, per ottimizzare i processi, migliorare la qualità e la riproducibilità, contenere i costi e ridurre i tempi di trasferimento verso la produzione e l’applicazione clinica.

Un esempio di successo, aggiunge Basilico, è il Danaher Beacon con l’Innovative Genomics Institute (IGI) guidato dalla premio Nobel Jennifer Doudna, mirato allo sviluppo di farmaci innovativi basati su CRISPR/Cas9, tecnica genetica rivoluzionaria che consente di modificare, rimuovere o aggiungere una specifica sequenza di DNA sfruttando l’azione congiunta di una molecola di RNA guida e di un enzima, la nucleasi Cas9.

Il cambio di pelle di Fondazione Telethon per arrivare ai pazienti

Negli ultimi anni Fondazione Telethon ha attraversato una trasformazione profonda. «Abbiamo fatto la muta come un serpente, dotandoci di competenze simili a quelle di un’azienda farmaceutica, necessarie per arrivare sul mercato, con l’idea di creare un sistema alternativo che complementi quello classico dell’industria farmaceutica e ampli le possibilità di sviluppo e accesso».

Le terapie geniche sono costose e i sistemi sanitari fanno fatica a gestirne la rimborsabilità. Inoltre, soprattutto quando sono dirette a malattie rare, non vengono considerate abbastanza remunerative dall’industria farmaceutica e rischiano il ritiro o addirittura il mancato accesso al mercato.

«La terapia genica Strimvelis per l’ADA-SCID ha rischiato il ritiro dal mercato da parte dell’azienda che la commercializzava – racconta Basilico –. Da qui la scelta di Fondazione Telethon di intervenire direttamente, facendosi carico di mantenere Strimvelis disponibile sul mercato in un unico centro al mondo, l’Ospedale San Raffaele di Milano, dove pazienti provenienti da diversi Paesi possono accedere al trattamento».

L’accesso a queste terapie segue, infatti, logiche diverse dai farmaci tradizionali: non distribuzione capillare, ma centri altamente specializzati.

Dagli Stati Uniti alla scalabilità globale

Dopo il rafforzamento della filiera, il passo successivo è stato espandere questo approccio. «Con Waskyra per la sindrome di Wiskott-Aldrich (malattia che provoca la mutazione del gene WAS sul cromosoma X, codificante per una proteina coinvolta nel funzionamento del citoscheletro, l’impalcatura che fornisce struttura, forma e sostegno alla cellula) non ci siamo accontentati di un solo avamposto nell’Unione Europea, ma abbiamo deciso di essere presenti anche in un altro grande mercato, quello degli Stati Uniti, con un obiettivo duplice: da un lato servire una popolazione più ampia, dall’altro ridurre la necessità per i pazienti di spostarsi a livello internazionale». Un passaggio cruciale in un sistema come quello statunitense dove, a differenza dell’Italia, non esiste un sistema sanitario universalistico e l’accesso alle cure dipende in larga parte da modelli assicurativi e dalla sostenibilità economica dei trattamenti.

E così la Fondazione è diventata la prima organizzazione non profit a portare sul mercato USA una terapia genica nata dal proprio percorso di ricerca e sviluppo, rafforzando un modello che punta a rendere l’innovazione terapeutica sempre più accessibile, anche in aree in cui i tradizionali meccanismi di mercato non sono sufficienti.

Sostenibilità e futuro

Nel complesso, il bilancio appare favorevole. «Il costo sociale delle malattie nel lungo periodo è tipicamente superiore a quello delle terapie avanzate, ma resta un nodo critico. Sono richiesti nuovi strumenti e politiche per renderne davvero sostenibile la diffusione. Per esempio, gli Stati stanno valutando modelli di rimborso dilazionati, che evitino un esborso immediato ma distribuiscano il costo nel tempo».

Il messaggio di Federica Basilico è chiaro: una fondazione può arrivare fino al mercato. Telethon l’ha dimostrato. Ora la sfida è consolidare questo modello e renderlo replicabile su scala più ampia.