L’Agenzia italiana del farmaco ha recentemente autorizzato la rimborsabilità di darolutamide in associazione con terapia di deprivazione androgenica: perché rappresenta una svolta nel trattamento del carcinoma prostatico metastatico ormonosensibile?

«La nuova approvazione da parte di AIFA estende l’utilizzo di darolutamide a un gruppo più vasto di pazienti» spiega Luigi Formisano, membro del direttivo nazionale dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) e professore di Oncologia medica all’Università degli Studi di Napoli Federico II.

«Grazie alla nuova indicazione, infatti, darolutamide è l’unico inibitore del recettore degli androgeni approvato da AIFA che consente di personalizzare il trattamento, con o senza la chemioterapia, per soddisfare le necessità di ogni paziente e migliorare i risultati clinici».

Si tratta di un inibitore del recettore degli ormoni che promuovono la crescita della neoplasia, già approvato nel 2021 dall’agenzia regolatoria italiana per il trattamento dei pazienti con tumore della prostata non metastatico resistente alla castrazione, a rischio elevato di sviluppare metastasi.

Nel 2024, poi, AIFA ha approvato la rimborsabilità di darolutamide più terapia di deprivazione androgenica in associazione alla chemioterapia, proprio per il trattamento dei pazienti con tumore della prostata ormonosensibile metastatico.

La nuova approvazione rappresenta quindi la terza indicazione per darolutamide, «che diventa così una terapia disponibile per i vari stadi del carcinoma della prostata» precisa Marius Moscovici, Medical Lead Oncology di Bayer Italia.

I principali fattori di rischio

Il tumore alla prostata è il cancro più diagnosticato negli uomini in Italia, con oltre 40mila nuovi casi ogni anno. La sopravvivenza a 5 anni raggiunge il 91%. Ma, per i pazienti che presentano la forma ormonosensibile metastatica, questa percentuale non supera il 30%

Età, familiarità, presenza di specifiche mutazioni genetiche e aspetti legati allo stile di vita (per esempio, fumo e dieta ricca di grassi saturi) rappresentano i principali fattori di rischio per l’insorgenza della malattia.

«Circa il 5-12% dei tumori è ereditario, spesso legato a mutazioni del gene BRCA2» precisa Formisano. «Sono forme più aggressive e vanno identificate precocemente. Servono screening familiari e trattamenti specifici».

Si stima, infatti, che circa 2 tumori su 3 siano diagnosticati in persone con più di 65 anni, mentre il rischio è doppio per chi ha un parente consanguineo (per esempio, un genitore) con la malattia.

Ritardo diagnostico: il ruolo della componente culturale

Alla base del ritardo diagnostico si collocano anche barriere sociali e culturali, che incidono significativamente sulla qualità della vita e sulla prognosi.

«Molti uomini sottovalutano la prevenzione e si rivolgono allo specialista solo in presenza di sintomi – prosegue Formisano -. Questo anche a causa delle caratteristiche della malattia, spesso misconosciuta, e poi c’è un background culturale che porta l’uomo a non fare controlli periodici al pari delle donne».

Infatti, una revisione sistematica pubblicata qualche anno fa sul Journal of Public Health, ha osservato che le donne dedicano maggiore attenzione alla propria salute: si informano di più, fanno caso ai campanelli d’allarme di una malattia e consultano il medico più spesso,

«C’è infine una differenza di incidenza e soprattutto di età alla diagnosi tra Nord e Sud. Per esempio, al Sud si è più restii a fare follow-up continui».

I progressi con darolutamide

La darolutamide rappresenta una svolta nella gestione della malattia metastatica ormonosensibile, che spesso evolve verso una fase resistente alla castrazione, nonostante la terapia ormonale di deprivazione androgenica e i livelli di testosterone molto bassi (<50 ng/dL).

«La maggior parte pazienti progredisce alla fase di malattia metastatica resistente alla castrazione, una condizione caratterizzata da una limitata sopravvivenza a lungo termine» puntualizza l’oncologa Elisa Zanardi del Policlinico San Martino di Genova e segretaria Linee Guida AIOM sul carcinoma della prostata. «Da qui l’importanza di disporre di più opzioni di cura, in grado di rallentare la progressione del tumore».

I risultati dello studio clinico di fase 3 Aranote – pubblicati sul Journal of Clinical Oncology – mostrano che la combinazione tra darolutamide e terapia di deprivazione androgenica prolunga la sopravvivenza libera da progressione di malattia e riduce la mortalità del 46%, insieme a una maggiore tollerabilità.

«La sua elevata tollerabilità – continua Zanardi – deriva dalla struttura chimica della molecola, in grado di inibire la crescita delle cellule tumorali, limitando effetti collaterali che possono impattare sulla vita quotidiana, perché penetra meno attraverso la barriera ematoencefalica, con una riduzione dei disturbi cognitivi».

Inoltre, aggiunge Formisano, la combinazione di darolutamide con la sola terapia di deprivazione androgenica salvaguarda la qualità di vita, aspetto molto importante per i pazienti in fase metastatica.

Non solo vivere di più, ma bene

Con l’aumento della sopravvivenza, la qualità di vita diventa infatti un endpoint fondamentale. I pazienti vivono più a lungo, ma la sfida è garantire che possano mantenere autonomia e attività quotidiane. Infatti, nonostante l’incidenza alta, il carcinoma alla prostata è tra i tumori con le percentuali più alte di sopravvivenza, che supera il 90% a 5 anni dalla diagnosi.

«Le nuove terapie permettono di ritardare la comparsa di dolore e il deterioramento della qualità di vita» chiarisce Alberto Briganti, professore di Urologia all’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano. «Lo abbiamo visto in particolare nello studio Aranote, in cui si è ridotto anche il dolore da metastasi ossee. E questo è cruciale per i clinici, ma anche per quanto riguarda le priorità dei pazienti».

I sintomi correlati al tumore metastatico, come il dolore alle ossa e le difficoltà nel movimento – spiega l’urologo – in molti casi compromettono le attività quotidiane. «E la disponibilità di una terapia in grado di preservare il benessere del paziente, di ridurre al minimo le interferenze con gli altri farmaci e di ritardare la progressione del dolore si traduce anche in una migliore gestione della malattia, perché offre ai clinici più tempo da dedicare ai pazienti» evidenzia Briganti, sottolineando l’importanza di poter personalizzare gli approcci terapeutici di questa patologia complessa che richiede un approccio integrato e un cambio di paradigma. «Serve il contributo di più specialisti: oncologi, urologi, radioterapisti, ma anche esperti di metabolismo, osso e psiconcologia e l’urologo deve diventare un riferimento non solo nella malattia, ma anche in prevenzione».

Qualità di vita: da obiettivo secondario a parametro centrale

Il farmaco, aggiunge Formisano, ha un impatto trascurabile sulla qualità di vita: «si tratta di una molecola estremamente maneggevole. L’unico effetto collaterale significativo di grado 3-4 negli studi real-life (basati sulla pratica clinica quotidiana) è l’ipertensione, ma solo nel 4% dei pazienti». E la disponibilità di farmaci efficaci – evidenza l’oncologo – consente di «concentrarci anche sulla qualità di vita e coinvolgere i pazienti nelle decisioni terapeutiche».

«Nello studio Aranote – aggiunge Zanardi – un numero inferiore di pazienti trattati con darolutamide ha dovuto interrompere il trattamento per eventi avversi rispetto al placebo. Inoltre, ha anche mostrato di ritardare la progressione del dolore e un rallentamento clinicamente significativo nel deterioramento di importanti risultati relativi alla qualità della vita correlata alla salute».

Dosaggio PSA utile in combinazione con la risonanza magnetica

Uno degli esami di linea nella diagnosi di tumore alla prostata è il dosaggio dell’antigene prostatico specifico (PSA), una sostanza che fluidifica il liquido seminale per prolungarne la presenza all’interno dei genitali femminili e aumentare le probabilità di fecondazione. L’esame viene eseguito attraverso un prelievo di sangue.

«Il PSA è un ottimo marcatore e riduce la mortalità se usato correttamente – spiega Briganti -.Il problema è l’uso indiscriminato. Oggi si parla di strategie basate sul rischio, ovvero la combinazione del dosaggio del PSA, insieme a test di secondo livello come la risonanza magnetica».

Prevenzione come parola d’ordine

Prevenzione e innovazione restano i fattori alla base delle nuove frontiere nella cura del carcinoma prostatico. In questa cornice l’attività fisica diventa una vera prescrizione terapeutica perché, per dirla insieme a Zanardi, «riduce le recidive e contrasta gli effetti metabolici della terapia ormonale».

«L’innovazione – conclude Briganti – non riguarda solo i nuovi farmaci, ma anche il modo in cui li utilizziamo. Per questo stiamo studiando anche strategie di de-intensificazione e terapie sempre più personalizzate».