Prevedere l’evoluzione del cancro in un determinato paziente, generare nuove conoscenze che possono guidare la ricerca futura e lo sviluppo di nuovi trattamenti, sviluppare piani di trattamento personalizzati che tengano conto sia delle caratteristiche genetiche del tumore sia delle condizioni cliniche del paziente. Sono alcune delle possibilità che derivano dall’analisi dei dati genomici dei pazienti, ossia informazioni ottenute dal sequenziamento del genoma (mutazioni genetiche e altre alterazioni che possono influenzare lo sviluppo e la progressione del cancro) e dati clinici reali, cioè informazioni raccolte durante il trattamento e il monitoraggio dei pazienti (storia clinica, sintomi, stadio del cancro, andamento della malattia, etc).
Genomics England ha analizzato le mutazioni in 33 tipi di tumori solidi
Una tale analisi, pubblicata su Nature, è stata svolta da Genomics England, un’entità di proprietà del Dipartimento della Salute e dell’Assistenza Sociale del Regno Unito, che ha studiato i dati del sequenziamento completo del genoma (Whole Genome Sequencing, WGS) di 13.880 tumori solidi, abbracciando 33 differenti tipi di cancro, traendoli dall’enorme piattaforma chiamata 100.000 Genome Project (che include genomi completi di pazienti dell’NHS affetti da malattie rare e da cancro, nonché di membri delle loro famiglie). I dati genomici sono stati integrati con informazioni cliniche all’interno di un ambiente di ricerca protetto: questo perché l’obiettivo dello studio era valutare l’azione clinica tramite WGS, comprendere la distribuzione di variazioni somatiche, identificare marcatori pangenomici, e collegare questi dati con i risultati clinici per migliorare la comprensione dell’impatto della genomica del cancro sui risultati dei pazienti.
I tumori più comuni analizzati sono stati il cancro al seno, alla prostata, al colon-retto e al polmone; l’età dei pazienti variava, ma una significativa proporzione aveva più di 50 anni. La maggior parte dei tumori era in uno stadio avanzato, riflettendo un focus sulle forme di cancro più complesse e difficili da trattare.
Le scoperta riguardo i tumori cerebrali, del polmone, dell’ovaio, e i sarcomi
Tra gli elementi più significativi dello studio, è emerso che più del 90% dei tumori cerebrali e oltre il 50% dei tumori del colon e del polmone presentavano alterazioni genetiche in grado di influenzare le decisioni relative a interventi chirurgici o terapie specifiche. In aggiunta, l’analisi ha evidenziato la presenza di modifiche più estese nel DNA, chiamate varianti strutturali, in oltre il 10% dei sarcomi, con possibili implicazioni sulla gestione clinica e i trattamenti. Parallelamente, lo studio ha individuato rischi ereditari in oltre il 10% dei casi di tumore ovarico.
Il gene TP53, mutato in misura più significativa in alcuni tumori specifici
L’analisi ha confermato che TP53 è il gene più frequentemente mutato, riscontrato nel 39% dei pazienti. Le mutazioni nel gene TP53 si sono verificate in misura significativa in specifici tipi di cancro, tra cui il carcinoma sieroso dell’endometrio uterino, il carcinoma ovarico sieroso ad alto grado, il carcinoma a cellule squamose polmonare, l’adenocarcinoma rettale, l’adenocarcinoma esofageo e il carcinoma a cellule squamose esofageo. In più del 70% dei casi di questi tumori, sono state riscontrate tali mutazioni geniche. Le mutazioni nei geni PIK3CA, APC, KRAS e nel promotore TERT sono state tra le più prevalenti per i diversi tipi di cancro. Questi geni sono stati tra i primi cinque per tasso di mutazione prevalente per ogni tipo di mutazione osservata.
Variabilità nelle mutazioni
La prevalenza di mutazioni genetiche somatiche e germinali variava notevolmente tra i diversi tipi di tumore. Più del 50% dei tumori come glioblastoma multiforme, gliomi di basso grado, melanoma cutaneo, carcinoma squamoso della testa e del collo, adenocarcinomi del colon e del retto e adenocarcinoma polmonare presentavano una o più mutazioni in geni indicati per il test nel National Genomic Test Directory for Cancer (NGTDC, l’elenco nazionale inglese di test genomici specifici per il cancro). Tuttavia, in altri tipi di cancro come adenocarcinomi pancreatici, prostatici, esofagei e gastrici, meno del 20% dei casi presentava mutazioni.
Valore prognostico delle varianti piccole e delle CNAs
Nell’analisi è stato preso in considerazione il valore prognostico di varianti piccole (chiamate SNVs e Indels), minime modifiche o mutazioni che possono verificarsi nel DNA di un individuo, e alterazioni del numero di copie (Copy Number Alterations, CNA), che si riferiscono a cambiamenti nel numero di copie di segmenti specifici del DNA all’interno del genoma di una persona. I ricercatori hanno illustrato la co-occorrenza di CNAs e varianti piccole in geni clinicamente azionabili, cioè geni con rilevanza clinica e potenzialmente bersagli di terapie o interventi medici, e come queste influenzino la sopravvivenza complessiva dei pazienti.
Secondo i ricercatori inglesi le sfide aperte riguardano costi, infrastrutture e formazione
Mentre il WGS clinico ha dimostrato offrire vantaggi significativi, i ricercatori sottolineano ora le sfide associate alla sua implementazione nel Servizio Sanitario Nazionale (NHS) in Inghilterra, per rendere più efficaci la diagnosi e il trattamento del cancro.
Le criticità individuate riguardano tre aree. Innanzitutto i costi: il WGS clinico può essere più costoso rispetto ai test su pannelli di geni più ampi. Questo potrebbe comportare una pressione finanziaria sui sistemi sanitari, compreso il NHS, che deve bilanciare l’efficacia clinica con le risorse disponibili. L’implementazione del WGS richiede non solo infrastrutture di sequenziamento e analisi sofisticate ma anche un miglioramento dei percorsi di campionamento dei tessuti, tempi rapidi di turnaround dei risultati per supportare le decisioni cliniche e una trasformazione delle pratiche locali. Nello studio di Genomics England si sottolinea infine che è necessario sviluppare conoscenze e competenze nel personale multi-professionale coinvolto nella cura del cancro per garantire un utilizzo veramente efficace delle informazioni genetiche derivanti dal WGS.
