Il cuore è il muscolo più instancabile del corpo umano: batte centomila volte al giorno, tre miliardi di volte nel corso di una vita, senza mai fermarsi. Da decenni i medici sanno che è anche, misteriosamente, uno degli organi più resistenti ai tumori. I tumori primari del cuore sono rarissimi, e persino le poche metastasi che vi arrivano tendono a essere più piccole di quelle che gli stessi pazienti sviluppano in altri organi. Il perché nessuno lo aveva ancora spiegato. Finora.

Uno studio pubblicato ieri su Science offre una risposta inattesa: a proteggere il cuore dai tumori è, almeno in parte, il battito stesso. Le forze meccaniche generate dalla contrazione cardiaca frenano la crescita delle cellule tumorali, e lo fanno penetrando all’interno del nucleo cellulare, riscrivendo la regolazione epigenetica del cancro.

La ricerca è coordinata da Serena Zacchigna, professoressa di Biologia molecolare all’Università di Trieste e responsabile del laboratorio di Biologia cardiovascolare dell’ICGEB, in collaborazione con il Centro Cardiologico Monzino e un network europeo che coinvolge istituzioni in Austria, Germania, Norvegia e Regno Unito.

Il paradosso del cuore

L’intuizione alla base dello studio nasce da un paradosso. Il cuore adulto è uno degli organi con minore capacità rigenerativa del corpo: i cardiomiociti – le cellule del muscolo cardiaco – smettono sostanzialmente di dividersi dopo la nascita. Una delle ragioni di questa incapacità rigenerativa, si è capito negli anni, sono proprio le forze meccaniche a cui il tessuto è continuamente sottoposto. «La nostra intuizione deriva da anni di studio sulla rigenerazione cardiaca», racconta Zacchigna.

«Sappiamo che in pazienti in cui il cuore viene scaricato meccanicamente – come accade nei casi di scompenso cardiaco terminale, quando viene impiantato un dispositivo di assistenza ventricolare – compaiono tentativi di rigenerazione dei cardiomiociti. Questo ha suggerito che le forze meccaniche nel cuore bloccano la rigenerazione».

Da lì il passo logico: se quelle stesse forze bloccano la proliferazione delle cellule cardiache, potrebbero bloccare anche quella delle cellule tumorali?

Dentro la cellula

Per rispondere, il team ha costruito tre sistemi sperimentali convergenti.

Il primo è un modello in cui il cuore viene trapiantato a livello del collo: in questo modo il cuore continua a essere perfuso dal sangue, ma non pompa più, in altre parole è meccanicamente scarico. In queste condizioni, le cellule tumorali iniettate proliferano molto più rapidamente che in un cuore normale, che batte e genera carico meccanico.

Il secondo sistema sono i tessuti cardiaci umani ingegnerizzati in laboratorio – i cosiddetti EHT, engineered heart tissues – in cui è possibile modulare il carico meccanico a piacimento e osservare direttamente la risposta delle cellule tumorali. «Li puoi vedere battere a occhio nudo», dice Zacchigna, «sono dei frustoli di miocardio che iniziano a battere come un cuore». È una conseguenza quasi automatica della biologia dello sviluppo: le cellule staminali lasciate a sé tendono a differenziarsi in cardiomiociti, perché il cuore è il primo organo a formarsi nell’embrione.

Il battito riscrive il DNA

Il terzo sistema è il più potente sul piano clinico: campioni umani di metastasi cardiache, confrontati con metastasi degli stessi pazienti in altri organi. Applicando la trascrittomica spaziale – una tecnica che permette di leggere l’espressione genica delle singole cellule direttamente nel tessuto – il gruppo di Zacchigna ha scoperto che tutte le metastasi cardiache, indipendentemente dal tumore di origine (polmone, colon, melanoma), condividono una firma molecolare comune: una sovraespressione delle demetilasi degli istoni.

«Abbiamo visto che tutte le metastasi cardiache tendevano ad avere un profilo di espressione genica molto simile, indipendentemente dal tumore di origine», spiega la professoressa. «Al primo posto tra i geni comunemente espressi c’erano le demetilasi degli istoni, circa quindici, molto più attive rispetto alle stesse cellule in altri organi».

I freni molecolari in azione

Gli istoni sono le proteine intorno a cui si avvolge il DNA: la loro demetilazione in certi punti compatta la cromatina e attiva dei geni inibitori che controllano la proliferazione cellulare. Quando il carico meccanico diminuisce, questi «freni molecolari» vengono meno così che le cellule tumorali riprendono a proliferare.

In pratica, il battito del cuore riscrive continuamente l’epigenoma delle cellule tumorali che vi arrivano, tenendole in uno stato di quiescenza. La proteina identificata come sensore chiave di questo meccanismo è la Nesprina-2, una proteina che risiede nell’involucro nucleare e trasmette le forze meccaniche dall’esterno della cellula fino al DNA.

La prossima frontiera

L’implicazione più concreta, e forse la più sorprendente, è che questo principio potrebbe un giorno diventare terapeutico. «Stiamo collaborando con il laboratorio del professor Domenico Prattichizzo, che dirige un gruppo molto forte di robotica indossabile all’Università di Siena», rivela Zacchigna. «Ci stanno aiutando a creare dei piccoli robot che mimano il battito cardiaco da applicare attorno a dei tumori che stanno crescendo.

All’inizio pensiamo a test su tumori superficiali, per esempio della pelle o della mammella. L’idea è di avvolgere questi tumori con dispositivi medici che riproducano le forze generate all’interno del cuore». I prototipi esistono già e i risultati preliminari sono promettenti, ma i fondi per proseguire sono ancora tutti da reperire.

«Ora sto passando gran parte del mio tempo a scrivere progetti e proposte per cercare finanziamenti», conclude Zacchigna, ricordando che lo studio pubblicato su Science è una storia di lavoro paziente, iniziato dieci anni fa (nel 2015-2016), quando ha avviato il suo laboratorio al Centro Internazionale di ingegneria genetica e biotecnologie (ICGEB) di Trieste. Un puzzle assemblato con istituzioni che parlavano linguaggi molto diversi.

«Con il gruppo di Oslo, che fa modelli di meccanica computazionale, la comunicazione non è stata sempre semplice», ammette.

«Ci mandavano risultati scritti in un linguaggio tecnico che non capivo. Dopo un po’ di ping pong di testi e tanta pazienza siamo arrivati a scrivere una storia comprensibile da tutti». E questa, forse, è un’altra lezione da apprendere da questo lavoro: le domande più difficili della biologia richiedono chi sappia stare nel mezzo, a tradurre tra mondi che da soli non si parlerebbero mai.