Agiscono come delle sentinelle: rappresentano la prima linea di difesa dell’organismo. Identificano ed eliminano rapidamente sia le cellule infettate da virus sia le cellule tumorali, riconoscendole come anomale rispetto a quelle sane. Sono le cellule natural killer: una tipologia di linfociti che fanno parte del sistema immunitario innato.

Molti tumori, però, riescono a neutralizzarle.

All’Ospedale pediatrico Bambin Gesù di Roma, le hanno ingegnerizzate per renderle capaci di superare gli “inganni” delle cellule tumorali, migliorando la loro capacità di attaccare anche i tumori più resistenti.

«Le abbiamo ingegnerizzate in modo che riescano a riconoscere in maniera più efficace le cellule tumorali e allo stesso tempo siano in grado di ucciderle in maniera più efficiente e risparmiare le cellule sane e di persistere all’interno dell’organismo del paziente» spiega Paola Vacca, responsabile dell’Unità di Cellule Linfoidi dell’Immunità Innata del Bambino Gesù e coordinatrice del progetto supportato dalla Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro con l’Investigator Grant (“Arming NK cells with innovative chimeric activating immunocheckpoints to target suppressive tumor microenvironment”).

In che modo i tumori riescono a ingannare queste cellule?

I tumori utilizzano diverse strategie per sfuggire al controllo delle cellule natural killer e neutralizzare la loro azione difensiva. Una di queste è il microambiente tumorale. Il tumore, cioè, crea intorno a sé un ecosistema che favorisce la crescita della massa malata e la sua diffusione, rendendo allo stesso tempo le cellule immunitarie meno efficaci. Un ambiente fortemente immunosoppressivo che indebolisce la risposta immunitaria.

Un’altra strategia coinvolge il sistema HLA-E/NKG2A: uno dei meccanismi principali con cui i tumori riescono a inattivare le cellule NK e a sfuggire alla loro azione.

Molti tumori, inoltre, esprimono selettivamente una molecola chiamata PD-L1 che funge come una sorta di scudo: si lega al recettore PD-1 presente su alcune cellule immunitarie trasmettendo un segnale che ne riduce l’attività.

Il punto – e questo rappresenta una delle sfide maggiori – è che i tumori non usano una sola strategia, ma sono in grado di attivare contemporaneamente più meccanismi di evasione immunitaria, rendendo molto difficile per una cellula immunitaria mantenere la propria efficacia nel tempo. E questo, come spiega la dottoressa Vacca, costituisce «uno dei principali ostacoli nello sviluppo delle immunoterapie».

Proprio per contrastare queste strategie, al Bambino Gesù hanno sviluppato cellule NK ingegnerizzate capaci di superare contemporaneamente questi meccanismi di evasione immunitaria.

In cosa consiste la modifica genetica delle cellule NK?

Il team del Bambino Gesù, in collaborazione con il Policlinico San Martino di Genova, l’Ospedale Universitario di Würzburg, in Germania, e il Dipartimento di Biologia dell’Università di Roma Tor Vergata, ha sviluppato una piattaforma innovativa di cellule NK multifunzionali. A differenza delle cellule normali, queste vengono ingegnerizzate per integrare tre specifiche funzioni terapeutiche in un’unica soluzione: il riconoscimento dello “scudo molecolare” (PD-L1), la neutralizzazione del sistema HLA-E/NKG2A e la produzione autonoma di Interleuchina-15 (IL-15).

Le cellule vengono cioè modificate per riconoscere e attaccare le cellule tumorali che espongono la molecola PD-L1. Questa molecola è normalmente usata dal tumore per “spegnere” la risposta immunitaria, ma grazie all’ingegnerizzazione delle cellule NK viene trasformata in un bersaglio terapeutico.

La modifica permette inoltre alle cellule NK di neutralizzare il sistema HLA-E/NKG2A, uno dei principali meccanismi biochimici che i tumori utilizzano per inattivare le difese immunitarie e sfuggire al loro controllo: invece di ricevere un segnale di inibizione, le cellule vengono attivate anche in presenza di questo meccanismo di evasione immunitaria.

E ancora le cellule NK vengono istruite geneticamente a produrre da sole la molecola IL-15 che, normalmente presente nell’organismo, è fondamentale per permettere alle cellule immunitarie di sopravvivere, moltiplicarsi e rimanere attive per un tempo molto più lungo all’interno del paziente.

«L’elemento distintivo della nostra strategia è la capacità di combinare in una singola piattaforma il riconoscimento del tumore, il superamento dell’immunosoppressione e il mantenimento della funzionalità delle cellule NK» puntualizza Vacca.

L’obiettivo di questo “equipaggiamento” genetico è rendere le cellule NK non solo più efficaci nel riconoscere il tumore, ma anche capaci di resistere all’ambiente ostile creato da esso, mantenendo la loro funzionalità nel tempo.

Quali tipi di tumore sono stati studiati in fase preclinica?

Come illustrato sulla rivista Signal Transduction and Targeted Therapy, le cellule NK ingegnerizzate hanno mostrato un’attività antitumorale sui tumori ematologici (come le leucemie) e i tumori solidi (neuroblastoma, medulloblastoma, adenocarcinoma pancreatico), in modelli sperimentali preclinici.

E i dati evidenziano che queste cellule sono efficaci anche contro i tumori refrattari (che non rispondono ai trattamenti convenzionali) e recidivanti (che si ripresentano dopo una fase di remissione).

Dopo questo studio su sistemi sperimentali che riproducono le neoplasie, il team ora si augura di procedere verso la sperimentazione clinica.

Il prossimo obiettivo del gruppo di ricerca è proseguire con lo sviluppo traslazionale della piattaforma. Questa fase è fondamentale per trasformare le scoperte ottenute in laboratorio in procedure applicabili sui pazienti.

Intanto i risultati ottenuti rappresentino una solida “prova di principio”.

«Questa ricerca apre prospettive molto promettenti per il futuro dell’immunoterapia – chiarisce Vacca -. E sebbene siano necessari ulteriori studi per trasferire questi risultati alla pratica clinica, le evidenze ottenute dimostrano il potenziale di una nuova generazione di cellule NK progettate per affrontare alcune delle principali sfide poste dal microambiente tumorale».

Qual è l’obiettivo del team?

La ricerca punta a sviluppare un’immunoterapia cellulare pronta all’uso (“off-the-shelf“), che possa essere prodotta su larga scala e resa disponibile per un numero elevato di pazienti. La finalità ultima è offrire nuove opportunità terapeutiche a pazienti colpiti da tumori ad alto rischio, resistenti o recidivanti, superando contemporaneamente più meccanismi di evasione immunitaria.